a cura di Filippo Maria Santorelli*
I risultati di un recente studio, che finora non ha interessato direttamente i pazienti, fanno pensare alla possibilità di future terapie cellulari, efficaci anche nelle fasi più avanzate delle distrofie muscolari
Le malattie che colpiscono in modo specifico il muscolo scheletrico sono spesso associate alla distruzione progressiva delle fibre muscolari e, in molti casi, alla loro sostituzione con tessuto fibroso e adiposo. Questo è il caso delle distrofie muscolari, gruppo di diverse patologie tra le quali la più comune e la più grave è la distrofia muscolare di Duchenne (DMD).
Com’è noto, la distrofia di Duchenne è una malattia genetica rara che colpisce circa un bambino su 3.500 ed è causata dalla mutazione di un gene che si trova sul cromosoma X e che codifica per la distrofina, componente essenziale dell’impalcatura delle cellule muscolari. La patologia compromette i muscoli respiratori e talora anche quelli cardiaci, portando progressivamente alla completa immobilità e causando gravi complicazioni. Ad oggi si stima che in Italia siano circa cinquemila le persone affette da distrofia di Duchenne e purtroppo non esistono ancora cure risolutive.
Da molti anni gli scienziati stanno procedendo su più fronti per sviluppare una terapia in grado di bloccare, o almeno rallentare, la degenerazione muscolare in corso di Duchenne e in tal senso l’obiettivo più ambizioso è quello di riuscire a sostituire il gene della distrofina difettoso con uno completamente sano - tramite tecniche di terapia genica - o di fornire direttamente il gene sano mediante l’utilizzo di cellule staminali, la cosiddetta terapia cellulare.
Sebbene la procedura legata all’utilizzo di cellule staminali sembri molto semplice e diretta -veicolare cioè cellule riprogrammate in maniera selettiva laddove quelle del muscolo del paziente Duchenne siano malate - vi sono ostacoli insormontabili che la malattia in quanto tale pone.
Infatti, la degenerazione muscolare associata a questa forma di distrofia è accompagnata da un processo di infiammazione e cicatrizzazione che riduce l’apporto di ossigeno e sangue ai muscoli, scatenando la morte della cellula muscolare e la sua progressiva sostituzione con tessuto fibroso e adiposo. A questo punto le poche fibre muscolari rimaste vengono letteralmente “ingolfate” da tessuto connettivo, il che rende impossibile intervenire con strategie di terapia cellulare.
Un lavoro pubblicato dalla prestigiosa rivista scientifica «Nature Medicine» e condotto da Giulio Cossu per lo più presso la San Raffaele Biomedical Park Foundation di Castel Romano, centrato sull’uso di Metalloproteinasi 9 (MMP9) e sul Fattore di Crescita derivato dalla Placenta (PlGF), costituisce un ulteriore mattone verso un più ampio utilizzo delle terapie cellulari in caso di distrofia di Duchenne, perché dimostra come l’induzione della rivascolarizzazione e del rimodellamento del tessuto muscolare possano aggirare il “muro” grasso-fibroso che l’avanzare della malattia costruisce.
In particolare, i ricercatori guidati da Cossu hanno utilizzato fibroblasti dei tendini modificati geneticamente, in maniera tale da esprimere sia l’MMP9 - molecola in grado di degradare il collagene che si accumula nei muscoli durante il processo di degenerazione - sia il PlGF, noto per la sua capacità di indurre la formazione di nuovi vasi sanguigni.
Esperimenti in cui i fibroblasti geneticamente modificati sono stati iniettati in muscoli di topi distrofici “anziani” (di età superiore ai 12 mesi) hanno in tal senso dimostrato una notevole riduzione del tessuto connettivo e adiposo e la formazione di un esteso network di vasi sanguigni. Tale scenario riproduceva il microambiente favorevole alla terapia cellulare, osservato nei topi distrofici più giovani (2 mesi), in cui la degenerazione muscolare è ancora allo stadio iniziale.
A questo punto - nel muscolo anziano così “ringiovanito” - si è dimostrata efficace la terapia con cellule mesangioblastiche riprogrammate con il gene corretto della distrofina, riproponendo la stessa efficacia che il medesimo gruppo di ricerca aveva a suo tempo ottenuto in un altro studio condotto su modelli canini [di questo si può leggere ampiamente in DM 161, in un’ampia intervista rilasciata al nostro giornale dallo stesso Giulio Cossu, N.d.R.].
Da quanto si deduce, quindi, da questo studio condotto su modelli murini (riguardanti i topi) di distrofia muscolare - studio, va ricordato, che è stato finanziato da Parent Project ONLUS, BMW e AFM (Association Française contre les Myopathies), oltre che dal Ministero della Salute e della Ricerca e dalla Comunità Europea - sembra possibile proporre la terapia con cellule mesangioblastiche anche in pazienti affetti da distrofia di Duchenne con una più lunga storia di malattia. E laddove le evidenze scientifiche di questo studio preclinico dovessero replicarsi anche su muscoli distrofici di taglia superiore rispetto a quelli del topolino, e si superassero le difficoltà della particolare fisiopatologia del muscolo distrofico umano, non è da escludere la prospettiva di estendere le nuove terapie a soggetti che, per il progredire della malattia, oggi non ne possono beneficiare.
*Laboratorio di Medicina Molecolare dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.