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«E’ importante essere riuniti per parlare di queste rare forme di distrofie dei cingoli: le sarcoglicanopatie. Il fatto che siamo qui a condividere tale percorso è fondamentale per due motivi: evidenzia la partecipazione della comunità dei pazienti e sottolinea la consapevolezza dell’importanza della ricerca medico-scientifica, l’unica in grado di accendere nuove luci di speranza». Queste sono state le parole di Alberto Fontana, presidente nazionale UILDM, che hanno introdotto il Primo Convegno Nazionale del Gruppo Familiari beta-sarcoglicanopatie Onlus (GFB) con il patrocinio della UILDM e dal titolo Sarcoglicanopatie: quale futuro? Sarcoglicanopatie e distrofie dei cingoli, ricerca scientifica e aspetti clinici.
Il convegno GFB del 19 aprile, svoltosi presso la Sala Convegni della Fondazione Filarete a Milano, è stato un importante appuntamento che ha coinvolto ricercatori, anche internazionali, clinici e, soprattutto, persone con una distrofia dei cingoli (LGMD). In particolare, erano presenti persone con una sarcoglicanopatia, malattia di cui esistono vari sottotipi a seconda del gene coinvolto: come ad esempio l’alfa-sarcoglicanopatia (LGMD2D), la beta-sarcoglicanopatia (LGMD2E), la gamma-sarcoglicanopatia (LGMD2C) o la delta-sarcoglicanopatia (LGMD2F).
Beatrice Vola, presidente del GFB, ha delineato gli obiettivi dell’incontro: «definire strategie per una ricerca condivisa e favorire lo sviluppo di un registro dei pazienti, con la finalità di creare un network internazionale delle persone con sarcoglicanopatie».
La giornata si è articolata in varie sessioni che hanno illustrato i diversi approcci metodologici (terapia genica, cellule staminali e approcci farmacologici) e le attività della clinica rivolte alla migliore gestione delle problematiche mediche e alla preparazione dei trial.
I concetti principali emersi si possono riassumere nei seguenti punti: 1) anche su patologie considerate fino a pochi anni fa neglette vi è ormai una ricerca di avanguardia e sono già stati condotti anche degli studi clinici preliminari (di fase 1) che hanno dimostrato la sicurezza degli approcci impiegati; 2) il lavoro di squadra, che vede coinvolti specialisti con competenze in diverse discipline mediche, è fondamentale per la messa a punto e realizzazione di studi clinici innovativi; 3) la condivisione dei risultati potrà accelerare l’applicazione di una metodologia risultata di successo anche ad altre patologie affini; 4) la ricerca della cura si deve basare su molteplici approcci per poter offrire una terapia ottimale a seconda della tipologia di paziente.
Approcci terapeutici con terapia genica
La giornata è iniziata con gli interventi del Prof. Jerry Mendell e della Dr.ssa Louise Rodino-Klapac (entrambi dell’Instituto di Ricerca Nationwide Children’s Hospital, Columbus, Ohio, USA). I due scienziati americani si occupano di terapia genica utilizzando tecniche di trasferimento con vettori virali adeno-associati (AAV). Mendell ha presentato l’avanzamento dei lavori sull’alfa-sarcoglicanopatia, per la quale è stato già effettuato un studio clinico di sicurezza (studio di fase 1) con iniezioni locali a livello muscolare e si sta ora cercando di mettere a punto lo studio di efficacia (fase 2) attraverso il trasferimento genico con vettori AAV immessi nel circolo sanguigno. Rodino-Klapac ha invece presentato gli studi in fase preclinica su modelli animali con beta-sarcoglicanopatia. «E’ stata significativa l’esperienza che avevamo acquisito con i nostri studi sulla distrofia di Duchenne, anche in considerazione del fatto che nelle varie forme di distrofie dei cingoli ci sono molti aspetti fisiopatologici in comune con la Duchenne - ha dichiarato Mendell, che ha anche aggiunto - E’ importante sottolineare che la messa a punto di questi approcci metodologici è estremamente lunga e laboriosa e richiede un approccio multispecialistico, aspetti di cui poi potranno beneficiare anche gli studi su altre forme di distrofia che abbiano caratteristiche analoghe». Il Dr. Pascal Laforet (Centre de reference Pathologie Neuromusculaire Paris-Est Neuromuscular center Hopital Pitié-Salpetriere, Paris) ha presentato il loro studio di fase-1 di terapia genica con vettori AAV sulla gamma-sarcoglicanopatia. «La ricerca - ha spiegato Laforet - ha compiuto importanti passi avanti nel campo delle diagnosi, sempre più precise su queste tipologie così rare. Dobbiamo però ancora affrontare rilevanti difficoltà nel riuscire a trovare un trattamento specifico per ogni sottotipo di sarcoglicanopatia. Si tratta di trial molto complessi perché non sono noti dei biomarcatori specifici. Inoltre, abbiamo la necessità di migliorare la conoscenza della storia naturale delle sarcoglicanopatie per potere avere un buon indice dell’efficacia. Va inoltre considerato che si può contare su un piccolissimo campione di pazienti, quindi l’implementazione di registri accurati è fondamentale per la messa a punto di protocolli clinici e l’inclusione di pazienti nei trial». Di terapia genica con vettori AAV ha parlato anche il Prof. Vincenzo Nigro del TIGEM di Napoli, che ha descritto gli studi del suo gruppo su modelli animali di delta-sarcoglicanopatia, focalizzati in particolare sugli aspetti della cardiomiopatia che si può manifestare anche in alcuni pazienti.
Tutti hanno evidenziato il fatto che effettivamente questi primi studi hanno richiesto un grande investimento di competenze e tempo per la messa a punto delle condizioni ottimali di trattamento, ma che quanto appreso faciliterà la sperimentazione clinica anche su altre forme di distrofia.
Approcci terapeutici con cellule staminali
Un’altra modalità terapeutica discussa è stata quella della terapia cellulare. Un primo approccio metodologico è stato descritto dal Dr. Massimiliano Cerletti (Harvard University, Boston, USA) che prevede l’utilizzo cellule staminali pluripotenti adulte (iPS) per la rigenerazione del muscolo. Un altro approccio è quello studiato nel laboratorio del Prof. Giulio Cossu (University College of London, GB), illustrato al convegno dal suo collaboratore Dr. Mattia Gerli, che prevede l’utilizzo di mesoangioblasti (che potrebbero pure derivare da cellule iPS) “curate” mediante terapia genica.
Approcci farmacologici
La Dott.ssa Isabelle Richard (Genethon, CNRS Evry, FR) ha presentato una serie di studi condotti in vitro e in vivo basati sul recupero della funzione dei sarcoglicani mutati mediante la somministrazione di farmaci che agiscono specificamente sui meccanismi di blocco della degradazione cellulare di queste proteine.
Studi molto promettenti, che fanno parte dello stesso filone di ricerca, sono stati presentati anche dalla Dr.ssa Dorianna Sandonà (approfondire qui) (Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Padova), che ha avuto lo scorso anno un finanziamento Telethon nell’ambito di un nuovo bando per Progetti Esplorativi, creato appositamente per iniziare nuovi studi su malattie neglette, cioè considerate poco affrontate dalla ricerca. Altri progetti esplorativi sulle distrofie dei cingoli sono stati quelli presentati dalla Dott.ssa Elisabetta Gazzerro (Ospedale Gaslini, Genova), che si occupa di studi funzionali sugli alfa-sarcoglicani (approfondire qui; titolare del Progetto Dott. Claudio Bruno, NdR), e dal Dr. Gian Maria Fimia (approfondire qui) (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani, Roma), che studia il processo di autofagia come causa della distrofia muscolare dei cingoli di tipo 2H.
Gli aspetti clinici
Nel pomeriggio sono stati affrontati aspetti della gestione clinica di queste patologie, che hanno l’obiettivo di migliorare la qualità di vita dei pazienti e preparare il terreno per i trial clinici.
Il Dr. Paolo Banfi (Nucleo Malattie Neuromuscolari, Fondazione Don Gnocchi) ha focalizzato il suo intervento sulle problematiche respiratore. Il presidente della Commissione Medico-Scientifica UILDM ha sottolineato l‘importanza dei controlli periodici per poter intervenire tempestivamente qualora ritenuto necessario con il monitoraggio continuo della respirazione notturna con la NIV (ventilazione non invasiva, NdR) o con l’impiego di macchine per la tosse.
Il Prof. Corrado Angelini e il suo collaboratore, Dott. Claudio Semplicini, dell’Università di Padova hanno illustrato le caratteristiche cliniche e la complessità delle varie forme delle LGMD, evidenziando l’importanza di una buona gestione clinica e della raccolta di dati di storia naturale e illustrando un progetto europeo di cui fanno parte insieme al Prof. Laforet e al gruppo danese del Dr. John Vissing.
Il Prof. Giacomo Comi (Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Università degli Studi di Milano), Coordinatore del Registro LGMD, ha sottolineato l’importanza di questo progetto che coinvolge otto centri su tutto il territorio nazionale. «Al momento ci sono 416 pazienti registrati, di cui 60 senza diagnosi molecolare - ha detto il Coordinatore del Registro - ma il registro sarà un importante strumento anche per identificare quei pazienti che non hanno ancora questa informazione. Inoltre, grazie alla rete territoriale e alla collaborazione con il Prof. Nigro siamo riusciti a diagnosticare nuovi pazienti e abbiamo scoperto tre nuovi geni, grazie al sistema di next generation sequencing (NGS), un nuovo approccio di analisi del dna». E’ importante sottolineare come l’individuazione di nuovi geni costituisca un elemento essenziale per migliorare la conoscenza sulla storia naturale di queste particolari patologie neuromuscolari, che presentano un’estrema variabilità dei geni mutati. Infatti, questo sistema permette di affinare precocemente la diagnosi. Il prof. Comi ha ringraziato Telethon in quanto sia il progetto del Registro LGMD che lo studio di identificazione genica del Prof. Nigro sono finanziati tramite il bando Telethon-UILDM (approfondire qui) sottolineando che «sarà fondamentale riuscire a mantenere questi finanziamenti nel tempo, per garantire la continuità ai progetti».
La comunità dei pazienti
L’incontro ha suscitato molto interesse nella comunità delle persone con sarcoglicanopatie e altre distrofie dei cingoli; infatti erano presenti anche gruppi provenienti dall’estero, in particolare dalla Germania e dal Belgio. I lavori della giornata sono stati inoltre trasmessi via skype per condividere le informazioni anche con coloro che non hanno potuto essere presenti di persona.
A conclusione della giornata, sono state raccontate due esperienze di vita di donne con distrofie dei cingoli, che hanno condiviso le difficoltà incontrate, ma anche le loro conquiste, la loro forza e perseveranza nell’inseguire i loro sogni e cercando di realizzarli con grande tenacia e impegno. Riportiamo qui una breve testimonianza di Alessia Muraro, vice presidente della Sezione UILDM di Treviso. (Renato La Cara)
[Informazioni maggiormente dettagliate su questo incontro saranno disponibili sul sito del GFB http://www.beta-sarcoglicanopatie.it/]
