di Rossella Tupler* e Maurizio Moggio**
La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) è la forma di malattia ereditaria muscolare più frequente dopo la distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia miotonica di Steinert (DM1). Essa ha infatti una frequenza di un caso su 20.000 nati vivi e il termine con il quale è designata fa riferimento alla caratteristica distribuzione del difetto di forza.
L’FSHD è inclusa nell’elenco delle Malattie Rare individuate dal Ministero della Salute per l’esenzione dalla partecipazione alla spesa sanitaria.
Trasmissione e cause
L’FSHD è considerata una malattia ereditaria che si trasmette con modalità autosomica dominante. Questo significherebbe che un individuo affetto ha una probabilità del 50% di trasmetterla ai propri figli, indipendentemente dal sesso.
La malattia è stata associata, 25 anni fa, a una particolare struttura, nella regione terminale del cromosoma 4, determinata da un ridotto numero di elementi di DNA ripetuti in sequenza. A differenza di quanto accade in altre patologie, alla riduzione di dimensioni di quella particolare zona del cromosoma 4 non corrisponde l’alterazione/assenza di una qualsiasi proteina, poiché quella regione non codifica, normalmente, per alcuna proteina. In passato si è attribuita una relazione inversa tra il numero di questi frammenti ripetuti e la gravità dei sintomi ma le nuove osservazioni della ricerca stanno rivedendo questo concetto.
E’ ipotesi corrente nella FSHD che a causa dell’errore genetico nella regione terminale del cromosoma 4 si crei una disregolazione di un gran numero di geni diversi e che le differenze nel numero e nel tipo dei geni “sregolati” possano giustificare la grande variabilità clinica della malattia. I ricercatori stanno cercando di individuare quali, tra questi geni “impazziti”, abbiano un ruolo chiave nel determinismo della malattia.
Detto tutto questo, in Italia è stata avviata la raccolta sistematica dei dati clinici e molecolari dei pazienti FSHD e dei loro famigliari. Questa raccolta sistematica di dati si è basata su un preciso protocollo clinico che prevede la valutazione dei muscoli colpiti in modo caratteristico nella FSHD. La raccolta italiana di dati ha permesso d’individuare nella popolazione generale, persone del tutto sane con frammenti di dimensioni ridotte come quelle osservate nei pazienti con FSHD. Questo complica molto l’interpretazione del significato del dato genetico e la sua capacità di predire la comparsa della FSHD.
Gli studi per la definizione della correlazione clinico-genetica e di approfondimento del difetto molecolare in corso in Italia hanno mostrato che il ritrovamento in un soggetto di un numero ridotto di elementi D4Z4 sul cromosoma 4 non permette di trarre ferme conclusioni sul significato di tale ritrovamento se non è accompagnato da un’accurata valutazione clinica del soggetto e da uno studio clinico e del DNA dei famigliari.
La diagnosi prenatale è possibile nelle gravidanze da coppie in cui sia stata precedentemente identificata l’anomalia genetica in uno dei due genitori e in cui sia stato possibile studiare altri famigliari. In questi casi è consigliabile comunque rivolgersi a un competente Centro di Genetica prima di intraprendere la gravidanza.
Le considerazioni poco fa accennate sul riscontro di frammenti di ridotte dimensioni in soggetti del tutto sani inducono naturalmente dubbi e la necessità di estrema cautela, indipendentemente dalle convinzioni etiche e religiose personali, sulla diagnosi prenatale in questa malattia e sulle eventuali decisioni in merito alla gravidanza.
I sintomi
L’FSHD può essere già ben evidente fin dalla prima infanzia, con sintomatologia completa oppure manifestarsi in età giovane-adulta, con sintomi anche molto sfumati.
Infatti – come già detto – si tratta di una malattia estremamente variabile, anche se generalmente con sintomi di moderata entità e discretamente stabili nel tempo.
Il difetto di forza e l’ipotrofia muscolare riguardano il cingolo scapolare, determinando l’impossibilità delle scapole a rimanere “fissate” al dorso (anzi esse ne sono “scollate”), impedendo quindi all’articolazione della spalla di sollevare il braccio. Vi saranno perciò difficoltà nel prendere oggetti posti in alto, nell’asciugarsi i capelli, nel pettinarsi.
Caratteristico della malattia è l’interessamento “a mosaico” della muscolatura – con alcuni gruppi muscolari, pur nello stesso distretto, meno coinvolti di altri – e l’asimmetria, ovvero il maggiore coinvolgimento di un muscolo di un lato del corpo rispetto al contro laterale. Nello stesso individuo possiamo trovare alcuni muscoli più deboli a sinistra e altri più deboli a destra.
Per quanto poi riguarda la muscolatura del volto, essa è coinvolta per la componente mimica. Ne derivano difficoltà nel soffiare, nell’esprimere le emozioni attraverso la mimica, nell’ammiccare, nel fischiare, nel bere con la cannuccia. È talora riportato dai familiari che la persona “dorme con gli occhi aperti”, “non ride mai” o “non chiude la bocca”. Quando la malattia si manifesta in maniera conclamata fin dall’infanzia, si crea una severa malocclusione che compromette ulteriormente la masticazione, ma anche l’eloquio. L’intervento ortodontico in questi casi è di fondamentale importanza per correggere tali distorsioni dello scheletro facciale.
Un altro problema caratteristico è rappresentato dalla compromissione della muscolatura anteriore distale delle gambe , per cui diventa difficile camminare sui talloni o sollevare il piede nel salire le scale. Ne consegue facilità ad inciampare, e possibilità di cadute. In questo caso l’utilizzo di ortesi può divenire necessario.
A volte è colpita in modo clinicamente evidente anche la muscolatura del bacino, cosicché alzarsi da terra e dalla sedia può diventare difficile, così come il cammino, se non con aiuto.
Altri organi coinvolti
Anche la retina e l’udito possono essere coinvolti nella FSHD, ma spesso con problemi rilevabili con esami strumentali piuttosto che clinicamente significativi. È comunque indicato fare periodicamente controlli oculistici e otorinolaringoiatrici.
Il coinvolgimento della retina, che si estrinseca in una retinopatia essudativa, può essere di rilievo clinico soprattutto nelle forme ad esordio in età infantile.
Non sembra che il cuore sia specificatamente colpito, sebbene s’ipotizzi una maggiore incidenza di disturbi del ritmo cardiaco rispetto alla media della popolazione di pari età.
Quando la malattia è conclamata è utile poi il monitoraggio respiratorio periodico in veglia e sonno.
Infine, l’FSHD non comporta problemi intellettivi, se non nelle forme complicate da caratteristiche cliniche aggiuntive, che abitualmente sono quelle ad esordio più precoce, spesso non famigliari. Va detto, per altro, che non vi sono molti studi su ampie casistiche di FSHD a esordio nell’infanzia: infatti, le forme che si manifestano in modo chiaro prima dei 10 anni sono rare.
Diagnosi
Quando i sintomi clinici sono completi e a caratteristica distribuzione facio-scapolo-omerale – tanto più se vi sono più componenti affetti nella famiglia – la diagnosi clinica è agevole. Tuttavia non è infrequente che la malattia si presenti con una distribuzione prevalente alla muscolatura del bacino e delle spalle con così scarsa o addirittura assente compromissione facciale, tanto da evocare una forma di distrofia dei cingoli. In questi casi è importante ricordare che il 3% dei soggetti nella popolazione generale sono portatori dell’anomalia genetica sul cromosoma 4. Pertanto bisogna considerare anche la possibilità di un riscontro genetico in un soggetto colpito da un’altra miopatia. Ne deriva che in persone con una forma di malattia con distribuzione ai cingoli del difetto di forza il risultato del test genetico diagnostico, va considerato con cautela. Può diventare importante studiare i famigliari del soggetto ammalato e pensare anche a diagnosi alternative. Data la grande variabilità di compromissione muscolare anche all’interno di diversi componenti affetti di una stessa famiglia, può accadere che vi siano parenti con il quadro conclamato della malattia anche nella forma più severa, con perdita del cammino in età adulta e famigliari con sintomi sfumati e lievi, tanto da non essere riconosciuti come affetti dalla malattia.
Per descrivere la grande variabilità clinica osservata nei portatori di alleli con un numero ridotto di elementi D4Z4 sul cromosoma 4 e per utilizzare il risultato del test molecolare nella pratica clinica, è stata sviluppata una scheda di valutazione che permette di classificare i pazienti e i loro famigliari in base alle caratteristiche cliniche osservate. Questo permette di valutare il significato diagnostico e prognostico del test molecolare e anche d’individuare casi atipici che sono da seguire in modo particolare.
Evoluzione dell’FSHD
L’FSHD può presentarsi in maniera tale da lasciare una persona quasi priva di sintomi visibili o comunque piuttosto stabile anche per tutta la vita. In altri casi può esservi una progressione nel corso degli anni, con possibile perdita del cammino autonomo in età adulta o anziana. In altri casi ancora, quando la malattia è già conclamata e completa fin dalle fasi più precoci della vita, si assiste a un declino delle funzioni motorie con perdita del cammino autonomo in giovane età. In particolare può verificarsi la tendenza all’iperlordosi, come compenso allo squilibrio muscolare che si viene a creare. Può presentarsi inoltre scoliosi.
La malattia generalmente non comporta riduzione dell’aspettativa di vita, ma naturalmente questo dipende dall’eventuale coinvolgimento della muscolatura respiratoria o dalla presenza o meno di gravi aritmie.
Gli esami utili
Una volta sollevato il dubbio diagnostico, devono essere avviati gli esami di accertamento che possono consistere nel dosaggio della CPK (che può essere moderatamente elevata, ma anche normale), nell’elettromiografia, nelle tecniche di immagine muscolare (TAC o RMN muscolare), nella biopsia muscolare (a volte si notano aspetti “infiammatori”).
L’analisi del DNA, da effettuarsi nel caso di sospetto clinico, pur considerando gli aspetti problematici sopra accennati, dovrà essere collegata a tutti gli esami sopraccennati e alla storia clinica del paziente.
Trattamenti possibili
Non esiste, a oggi, un trattamento risolutivo per la FSHD. Occorre dunque attuare strategie riabilitative che limitino i problemi funzionali del paziente. Sono utili le ortesi per il piede cadente, e, come già accennato, l’intervento ortodontico in caso di malocclusione, il controllo della possibile evoluzione scoliotica del rachide e la sorveglianza delle retrazioni alle caviglie. Interventi chirurgici tesi a “fissare” le scapole non hanno sempre portato ai risultati sperati, anche ci sono alcuni dati positivi al riguardo. Purtroppo non è mai stata condotta una raccolta e un’analisi sistematica dei risultati conseguiti da questo intervento chirurgico.
Nei casi – fortunatamente rari – con coinvolgimento severo della muscolatura respiratoria, sono utilizzati gli ausili per la ventilazione meccanica, come nelle altre malattie neuromuscolari. In particolari casi, potrebbe essere opportuno l’impianto di un pace-maker.
Nelle forme a esordio infantile, infine, alcuni studi riportano la concomitante presenza di ritardo mentale e di crisi epilettiche da trattare opportunamente.
Dal punto di vista farmacologico è stato tentato il trattamento con un farmaco comunemente usato nell’asma (l’albuterolo, equivalente al salbutamolo in Italia), con un incremento della massa muscolare, ma non proporzionalmente della forza-funzione muscolare nel suo complesso.
* Dipartimento di Scienze Biomediche Universita’ degli Studi di Modena e Reggio Emilia
** Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico Milano – UOD Malattie Neuromuscolari e Rare
Testo aggiornato in gennaio 2018.
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