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La compromissione cardiacaEra il 1993, ovvero quasi dieci anni fa, quando DM pubblicò un ampio servizio a più voci sulle complicanze cardiache nelle malattie neuromuscolari e sui loro possibili trattamenti. Da allora gli studi in questo settore sono proseguiti di pari passo con i progressi della ricerca di base, con interessanti risultati soprattutto per quanto riguarda la definizione del tipo di compromissione cardiaca, la determinazione dei geni candidati e, di conseguenza, le conoscenze sulla patogenesi delle diverse manifestazioni cliniche, sia a livello muscolare che cardiaco. Torniamo quindi sull'argomento con il contributo di Paola Melacini, dell'Università di Padova, che nella prima parte si occupa degli aspetti clinici più rilevanti. Successivamente, Carlo Ventura, del Dipartimento di Scienze Biomediche dell'Università di Sassari, si sofferma sulle più recenti acquisizioni della ricerca di base, utili in particolare - in campo genetico - alla comprensione e, in prospettiva, al trattamento delle complicanze cardiache. (Paolo Poggi)
Gli aspetti clinici di Paola Melacini Vanno innanzitutto elencate quelle che ritengo le conoscenze più importanti e utili per i pazienti, i familiari, i medici di base e i cardiologi che seguono i malati miopatici nei centri UILDM, al fine di riconoscere e trattare le cardiopatie e le aritmie in alcune patologie muscolari, ovvero nelle distrofinopatie, nella distrofia miotonica, in quella di Emery-Dreifuss e nelle distrofie dei cingoli. Esse sono frutto di un'esperienza personale maturata dal 1977, lavorando in stretta collaborazione con i colleghi di genetica e di neurologia di Padova, oltre che di una continua revisione della letteratura, e sono state avvalorate dalle recenti linee guida stilate da un gruppo di sedici esperti europei (cardiologi e miologi) convocati a Nardeen-Olanda, nel giugno di quest'anno. Già tale premessa sottolinea l'importanza del lavoro di équipe tra neurologo, genetista, cardiologo e pneumologo: per il cardiologo è fondamentale una diagnosi di malattia muscolare avvalorata da studi di genetica e biologia molecolare per poter formulare una diagnosi cardiologica e anche una prognosi. Distrofinopatie Le distrofinopatie sono notoriamente quelle forme nelle quali è assente o alterata la distrofina, proteina della membrana cellulare delle fibre muscolari striate (muscolo cardiaco e scheletrico). Tale gruppo comprende la distrofia di Duchenne (DMD), quella di Becker (BMD), le portatrici di tali distrofie e le cardiomiopatie dilatative X-linked (XLDCM). E' universalmente accettato che la compromissione cardiaca nelle prime due forme sia diffusa (le percentuali variano dalle casistiche esaminate). I pazienti accusano raramente sintomi dovuti allo scompenso cardiaco, mentre più frequentemente, con uno studio cardiologico non invasivo (elettro ed ecocardiogramma), essi mostrano alterazioni elettriche tipiche ed ecocardiografiche, quali le anomalie della dinamica regionale e della funzione sistolica complessiva del ventricolo sinistro e del ventricolo destro. Ritengo quindi che i pazienti con distrofinopatia debbano essere valutati da un punto di vista cardiologico (ECG ed ecocardiogramma) al momento della diagnosi di malattia muscolare e, successivamente, monitorati con una frequenza variabile che dipende dalla stessa diagnosi (DMD o BMD, portatrici e XLDCM), dall'età del paziente al momento di essa e dalla presenza o assenza della compromissione cardiaca al primo controllo. Quindi sì al follow-up del paziente con distrofinopatia, ma che sia un follow-up personalizzato! Distrofia miotonica E' ormai ben noto da tempo come i disturbi di conduzione siano frequenti e ad andamento progressivo nella distrofia miotonica, con la possibilità di un'evoluzione verso il blocco atrioventricolare completo. Anche le aritmie atriali (flutter e fibrillazione) sono comuni, come pure le aritmie ventricolari e non raramente le tachicardie ventricolari possono essere causa di sincopi o lipotimie nei pazienti con deficit di funzione sistolica del ventricolo sinistro o con alterazioni del ventricolo destro. Attualmente si conosce anche la mutazione responsabile della distrofia miotonica, che è stata identificata in un aumento (amplificazione) delle ripetizioni di una tripletta CTG (citosina-timina-guanina) sul cromosoma 19q13.3. Le triplette CTG sono ripetute da cinque a trenta volte nei soggetti normali, mentre nei pazienti con distrofia miotonica le ripetizioni risultano amplificate fino a duemila volte. E' nota una correlazione tra l'età di esordio della malattia, la gravità della compromissione muscolare e l'amplificazione delle triplette CTG. Pertanto, accanto ai dati clinici e strumentali, anche l'analisi del DNA in tali pazienti può fornire utili informazioni per la morbilità e la prognosi. Da tali premesse si deduce come in questi casi sia obbligatorio un controllo cardiologico con ECG alla diagnosi e poi, almeno una volta all'anno, ECG dinamico secondo Holter per la valutazione delle aritmie ipocinetiche e ipercinetiche, ecocardiogramma con lo studio del ventricolo sinistro (ma anche con un'analisi attenta del ventricolo destro, che talvolta non viene valutato adeguatamente), studio elettrofisiologico endocavitario (che può essere di aiuto nel valutare la riserva conduttiva, oltre che nel determinare la sede e la gravità del blocco di conduzione, per decidere la necessità di un impianto di pacemaker nei casi borderline). Distrofie dei cingoli La distrofia muscolare dei cingoli (LGMD) comprende un gruppo di malattie molto eterogeneo caratterizzato da differenti anomalie genetiche, che dal punto di vista delle manifestazioni cliniche a livello muscolare sono state etichettate di tipo 2A-B-C-D-E-F-I. Attualmente è noto come la compromissione cardiaca possa essere presente nelle sarcoglicanopatie (i sarcoglicani sono delle glicoproteine che collegano la matrice extracellulare alla distrofina - LGMD2C-F). Inoltre la distrofia di tipo 2I appare essere associata frequentemente alla cardiopatia. Pertanto i pazienti con sarcoglicanopatie e con LGMD2I vanno seguiti dal punto di vista cardiologico come quelli affetti da distrofinopatia. Emery-Dreifuss La distrofia di Emery-Dreifuss è una malattia geneticamente eterogenea, con la forma X-linked, legata al sesso (XL-EDMD), dovuta ad una mutazione nel gene STA che codifica per l'emerina, mentre quella con trasmissione autosomica dominante (AD-EDMD) è causata da una mutazione del gene delle lamine A/C. Nel primo caso (XL-EDMD) i difetti di conduzione atrio-ventricolare sono il problema cardiaco più importante e solo raramente sono stati riportati casi di cardiomiopatia dilatativa. In tali pazienti risultano pertanto utili la visita cardiologia e il controllo ECG, l'ECG dinamico secondo Holter per lo studio delle aritmie ipercinetiche e ipocinetiche, lo studio elettrofisiologico endocavitario per l'analisi della riserva conduttiva. Per quanto poi riguarda l'altra forma (AD-EDMD), le cosiddette "laminopatie", la compromissione cardiaca e la sua progressione con l'età è tipica e pertanto, nel tempo, possono riscontrarsi cardiomiopatia dilatativa e difetti di conduzione. Questi pazienti dovrebbero essere seguiti in centri specializzati, essendo la diagnosi e il trattamento più complicati. Trattamenti farmacologici Quanto alle cure, vi sono delle linee generali di trattamento farmacologico dello scompenso cardiaco (vedi flowchart) che vengono seguite per i pazienti con insufficienza cardiaca e ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro senza interessamento del muscolo scheletrico. I pazienti con distrofie (distrofinopatie, sarcoglicanopatie, Emery-Dreifuss) e cardiomiopatia dilatativa o compromissione del ventricolo sinistro con ridotta frazione di eiezione devono essere trattati con ace-inibitori (esattamente inibitori dell'angiotensina II) e beta-bloccanti. Va ricordato che il dosaggio di tali farmaci dev'essere aumentato progressivamente fino al raggiungimento della dose massima tollerata dal paziente. Va detto anche che i pazienti con forme moderate o severe di miopatia e perdita di deambulazione rimangono asintomatici o paucisintomatici per molto tempo, anche in presenza di severa compromissione della funzionalità cardiaca. E' pertanto opportuno valutare con estrema accuratezza, mediante ecocardiografia, la funzionalità del ventricolo sinistro (diametri, volumi, frazione di accorciamento, frazione di eiezione) e anche del ventricolo destro che, talvolta, costituisce il primo segno di compromissione miocardica. Per quanto riguarda poi il trattamento delle aritmie, siano esse ipocinetiche o ipercinetiche, è importante il ruolo dello studio elettrofisiologico per analizzare la riserva conduttiva e l'induzione di aritmie minacciose e quindi per formulare l'indicazione al pacemaker (e di quale tipo esso debba essere) e/o all'inserimento di un defibrillatore impiantabile nel caso di aritmie ventricolari minacciose per la vita. Da quanto emerso, quindi, ogni centro cardiologico può seguire un paziente distrofico, purché conosca alcune regole generali:
Talvolta, però, è necessario che ci si rivolga e si collabori con centri di riferimento che hanno più dimestichezza con tali pazienti. Il trapianto: opportunità e rischi Un discorso a parte va fatto per il trapianto cardiaco quale possibile soluzione delle complicanze. Le cardiomiopatie allo stadio finale (end-stage) associate a miopatie sono state considerate una controindicazione relativa al trapianto cardiaco e vengono accettate con riluttanza a causa dell'alto rischio perioperatorio causato dalla disabilità fisica e dall'insufficienza respiratoria di tipo restrittivo. Inoltre, il rigetto del cuore trapiantato rappresenta un'ulteriore preoccupazione per il cardiochirurgo. Tale pratica è altresì frequente in alcuni centri italiani, tra i primi dei quali vi è il Centro Cardiochirurgico dell'Università di Padova, ove dal novembre dell'85 al dicembre del'99 sono stati trapiantati 510 pazienti. Cinque di questi presentavano una miopatia lieve-moderata associata alla cardiomiopatia ed essi sono stati seguiti, dopo l'intervento, in media per 52 mesi. Due di loro presentavano una distrofinopatia, due una miopatia mitocondriale e l'altro un accumulo di desmina. Solamente un paziente trapiantato ha presentato frequenti episodi di rigetto acuti, a causa dell'impossibilità di una terapia immunosoppressiva più aggressiva per la riattivazione di una pregressa epatite virale. In conclusione, nella nostra esperienza, i pazienti trapiantati, studiati in modo accurato prima dell'intervento dal punto di vista molecolare e clinico e con una forma di miopatia lieve-moderata, hanno presentato un buon decorso postoperatorio a medio termine, con un miglioramento delle loro condizioni cardiache e muscolari. Le prospettiva della ricerca di base di Carlo Ventura Attualmente ricercatori di diversa estrazione culturale - quali biochimici, biologi molecolari e biofisici - stanno indirizzando i propri sforzi verso la comprensione dei meccanismi molecolari dello scompenso cardiaco. Si tratta di una condizione clinica che interessa milioni di pazienti nel mondo occidentale e che spesso ha come esito il trapianto cardiaco. L'insufficienza contrattile del miocardio può essere la via finale comune di diverse patologie sia acquisite (malattie coronariche e/o valvolari) che determinate su base genetica (cardiomiopatie dilatative o ipertrofiche). Inoltre è ormai evidente che le forme più gravi di distrofia sono associate ad alterazioni dell'architettura e della funzionalità del cardiomiocita, l'unità contrattile del muscolo cardiaco. L'impiego di moderne tecniche di ventilazione assistita ha consentito un notevole prolungamento della sopravvivenza dei pazienti distrofici: quindi, lo scompenso cardiaco e le aritmie emergono ora come una delle cause principali di mortalità in tali pazienti. La genetica Dal punto di vista genetico, appare ormai chiaro come le sequenze geniche rappresentino solo uno degli aspetti della complessità genica e come l'analisi degli eventi molecolari che regolano l'espressione coordinata di un vasto numero di geni (funzionalità) rappresenti un elemento di complessità ancor più elevata nella definizione delle proprietà fisiologiche e patologiche degli organismi viventi. L'uso di tecnologie innovative - quali i DNA Microarrays (DNA chips) e sofisticate nanobiotecnologie del DNA quali la Serial Analysis of Gene Expression (SAGE) - consentirà di identificare i profili di espressione genica selettivamente coinvolti in patologie complesse. Tali approcci hanno aperto nuovi orizzonti nello studio della funzionalità del genoma e la loro applicazione allo studio clinico di pazienti con patologie neuromuscolari potrebbe delineare profili di espressione genica in grado di predire con largo anticipo (in fase ancora asintomatica) l'insorgenza di scompenso cardiaco o di gravi aritmie in questi malati. Simili approcci potrebbero anche spiegare le basi molecolari della diversità individuale nella risposta a farmaci cardiovascolari e guidare un uso mirato di farmaci già esistenti, in base ai profili di espressione genica riscontrati in uno specifico paziente (farmacogenetica). Le cellule staminali Oggi si parla molto delle potenzialità delle cellule staminali totipotenti, sia di quelle embrionali, sia di quelle isolate dal midollo ematopoietico: esse hanno la capacità di ripercorrere alcune tappe fondamentali dello sviluppo embrionale, portando alla comparsa di architetture cellulari e di funzionalità specifiche (fenotipo cellulare). L'identificazione di geni registi della cardiogenesi, in grado cioè di orchestrare l'attività di altri geni tessuto-specifici responsabili del differenziamento cardiaco, in cellule staminali, rappresenta sicuramente il primo passo verso una futura terapia cellulare del danno cardiaco. Recentemente nel laboratorio presso cui opero sono stati individuati geni registi della cardiogenesi, responsabili della trasformazione di cellule embrionali di topo in miociti cardiaci. Inoltre, in un altro centro di ricerca negli Stati Uniti, è stata evidenziata la possibilità di utilizzare cellule di midollo osseo per rigenerare parzialmente il miocardio di topi sottoposti ad infarti sperimentali. Tali risultati hanno aperto la strada verso un'"ipotesi" di terapia cellulare del danno miocardico. Bisogna tuttavia essere molto cauti. I meccanismi molecolari della cardiogenesi in cellule staminali restano infatti ancora largamente sconosciuti. Ed inoltre, gli esperimenti finora condotti in vivo hanno fornito risultati promettenti solo nel topo. A mio parere la ricerca deve procedere serenamente in questo campo, accumulando evidenze sicure e riproducibili. Siamo ancora nella fase analitica e sperimentale del problema e al momento bisogna evitare di illudere milioni di pazienti affetti da gravi patologie cardiovascolari.
Articolo tratto da DM 146/147, numero doppio, Settembre/Dicembre 2002. DM è un trimestrale edito dalla Direzione Nazionale dell'Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare. La Redazione di DM ha sede in: Via P.P. Vergerio, 19 - 35126 Padova, Tel. (049) 8025248 - Fax (049) 8025249 e-mail: redazionedm@eosservice.com
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