La patogenesi delle distrofie congenite

a cura di Angela Berardinelli

Un articolo apparso sulla rivista internazionale "Nature" del 2002 (Jul 25, 418-6896, pp. 422-425), relativo ad un lavoro svolto nel laboratorio di Campbell KP (Università statunitense dell'Iowa), ha prodotto una serie di risultati che supportano fortemente un'ipotesi riguardante alcune forme di distrofia muscolare congenita, come la Fukuyama, la Muscle-Eye-Brain (MEB) e la Walker-Marburg (WWS). Alcune anomalie della proteina detta alfa-distroglicano sarebbero infatti centrali nella patogenesi di queste malattie, tutte distrofie congenite associate a difetti nello sviluppo del sistema nervoso centrale.

Nel dettaglio, mentre la malattia di Fukuyama è presente in pratica solo nella popolazione giapponese, le altre due forme riguardano la popolazione occidentale. Si tratta di forme molto severe, nelle quali al difetto di forza muscolare si associano anomalie varie del sistema nervoso centrale, come la lissencefalia (assenza di solchi cerebrali), altri disordini encefalici e anomalie oculari (queste esclusivamente nella MEB) ecc.

Come detto all'inizio, in tutte queste malattie si trova una riduzione della proteina alfa-distroglicano, se esaminata con l'anticorpo che riconosce quest'ultima nella sua forma glicosilata, cioè legata al glucosio. Un altro anticorpo, poi, in grado di riconoscere l'alfa distroglicano anche se non legato al glucosio, può pure dimostrarne la presenza nella Fukuyama, nella MEB e nella WWS. Questo ha suggerito che il meccanismo patogenetico sottostante sia sostanzialmente un'alterazione della glicosilazione di tale proteina.

Va detto che la glicosilazione - ovvero l'aggiunta di glucidi alle proteine - è la più comune modificazione che subiscono le proteine stesse. Essa avviene in due strutture subcellulari dette reticolo endoplasmico e complesso di Golgi. L'aggiunta di tali zuccheri ha un ruolo fondamentale nel modulare la stabilità, la conformazione delle proteine e la loro interazione con altre proteine coinvolte nei processi di adesione, differenziazione e sviluppo cellulare.

Dal canto suo, l'alfa-distroglicano è un componente del complesso distrofina-glicoproteine comune a molti tessuti (muscolo, cuore, cervello e nervo periferico). Nel muscolo esso funziona come legame tra fibra muscolare e matrice extracellulare, come si può vedere nella figura riportata.

Nella sua forma ipoglicosilata (cioè non correttamente legata ai glicidi a causa della mutazione genica), l'alfa-distroglicano ha non solo una minore capacità di legare la laminina alfa-2 (o merosina, alla quale, come si può vedere nella figura, è legato), ma anche l'agrina e la neurexina, proteine del sistema nervoso centrale. In base ai risultati ottenuti nel modello animale, sembra che proprio a tale meccanismo siano dovute le alterazioni del sistema nervoso centrale riscontrate nelle tre forme di distrofie congenite sopra indicate.

Si tratta di una scoperta che non comporta immediate risposte in termini terapeutici per le persone affette, ma che getta tuttavia luce su alcuni meccanismi patofisiologici della sopravvivenza muscolare e della migrazione neuronale. La selettiva alterazione dell'alfa-distroglicano nel topo, infatti, è sufficiente a causare malformazioni cerebrali quali la disorganizzazione degli strati della corteccia cerebrale, la fusione degli emisferi cerebrali, altre anomalie del cervelletto e così via. Alterazioni elettrofisiologiche dimostrate nel modello animale suggeriscono inoltre che l'alfa-distroglicano potrebbe svolgere un ruolo nei processi di apprendimento e nella memoria.

Bisogna tuttavia considerare che anche altre proteine, oltre all'alfa distroglicano, potrebbero essere coinvolte nella patogenesi di queste forme di distrofia congenita e che i risultati qui presentati costituiscono per il momento solo la base per studi futuri.

Articolo tratto da DM 148 - aprile 2003. DM è un trimestrale edito dalla Direzione Nazionale dell'Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare. La Redazione di DM ha sede in: Via P.P. Vergerio, 19 - 35126 Padova, Tel. (049) 8025248 - Fax (049) 8025249 e-mail: redazionedm@eosservice.com