Le origini della FSH

a cura di Angela Berardinelli

La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) è una forma trasmessa con meccanismo autosomico dominante (derivante cioè da un'alterazione del DNA rappresentata in un solo elemento di una coppia di cromosomi) che presenta un caratteristico prevalente coinvolgimento della muscolatura mimica del volto e dei muscoli fissatori delle scapole. Altri muscoli coinvolti precocemente sono quelli della loggia anteriore delle gambe (muscolo tibiale anteriore) e altri ancora, ma in misura minore. All'interessamento muscolare può accompagnarsi un'ipoacusia neurosensoriale e in alcuni soggetti anche una retinopatia essudativa.

La gravità clinica è molto variabile: da forme quasi asintomatiche a forme molto gravi, con esordio in età infantile o addirittura connatale. Generalmente il quadro clinico si manifesta in età giovane adulta o nella tarda adolescenza e progredisce lentamente nel tempo.

La muscolatura respiratoria in alcuni casi può essere coinvolta in modo significativo, al punto da richiedere la ventilazione meccanica. Il muscolo cardiaco non è interessato. Va comunque annotato come alcuni recenti studi abbiano posto il dubbio di un possibile coinvolgimento del sistema di conduzione cardiaca, poiché in alcuni soggetti sono state registrate aritmie non spiegabili con altre cause. Si tratta tuttavia di un problema molto dibattuto, poiché il riscontro di aritmie è piuttosto frequente nella popolazione in generale.

Sebbene dal 1992 sia stato individuato il locus genico legato alla malattia - situato sul braccio lungo del cromosoma 4 (4q35) - non è mai stato possibile individuare in questa regione un gene responsabile della malattia stessa, né il meccanismo che ne causa l'origine. Recentemente (agosto 2002) il gruppo dell'Università del Massachusetts, guidato da Rossella Tupler, ha dimostrato il meccanismo patogenetico.

Note introduttive

Quasi tutti i pazienti affetti da FSHD presentano riarrangiamenti in una sequenza ripetuta (detta D4Z4) situata nella regione 4q35. Tali riarrangiamenti determinano la presenza di alleli di dimensioni minori del normale (> di 35 kilobasi) che consentono la diagnosi genetica. La sequenza indicata come D4Z4 è molto variabile anche nella popolazione non affetta: la sua grandezza può andare da 11 a 150 repeats (per DNA repeat, "ripetitivo", si intendono sequenze di DNA ripetute molte volte nel genoma di organismi eucarioti. Un tandem repeat nel DNA è una sequenza di due o più copie di un pattern di nucleotidi), mentre nei soggetti affetti da FSHD essa è minore di 11, variando proporzionalmente alla gravità della malattia: persone con un numero di repeats che va da 1 a 3 presentano la forma più grave, da 4 a 7 repeats sono generalmente associati alla forma comune di FSHD, mentre 8-10 repeats si trovano nei soggetti con le forme più lievi.

Nella regione implicata nella malattia sono stati via via individuati ed esclusi possibili geni responsabili. In particolare l'FSH non è riconducibile al modello al quale siamo abituati a pensare: alterazione genica = perdita di una proteina = perdita di funzione = malattia. Infatti, è stato dimostrato nel 1999 che soggetti che mancano completamente della regione cromosomica coinvolta non sviluppano la malattia.

Nell'insieme, tutti questi dati suggeriscono che alla base della malattia vi sia un altro meccanismo, detto guadagno di funzione, e che i geni adiacenti alla sequenza D4Z4 giochino un ruolo fondamentale nell'inizio e nella progressione della patologia.

Altro concetto-base generale da tener presente per capire i risultati dello studio è che fisiologicamente nel nostro patrimonio genetico abbiamo geni espressi e geni inibiti e che dalla corretta proporzione tra i due gruppi dipende poi il nostro normale funzionamento.

Il lavoro svolto

Lo studio condotto dal gruppo coordinato da Tupler ha valutato dapprima l'espressione nel muscolo dei geni adiacenti alla regione D4Z4 e poi, in base ai risultati, il possibile meccanismo responsabile della diversa espressione di questi geni nella FSHD.

Tralasciando i dettagli tecnici, perché molto complessi, si vedano invece sinteticamente i risultati.

I geni analizzati sono l'FRG1 (FSHD Region Gene 1), l'FRG2 (FHSD Region Gene 2) e l'ANT-1 (Adenite nucleotide translocator 1). L'espressione nel tessuto muscolare di tutti e tre questi geni è significativamente più alta di quanto si riscontri nel tessuto muscolare di soggetti sani o anche di pazienti affetti da altre distrofie, il che significa che si tratta di un reperto collegato in modo specifico alla malattia. Inoltre questi tre geni sono tanto più sovraespressi quanto più piccola è la sequenza D4Z4 (e quindi quanto più grave è clinicamente la malattia).

Si può quindi ipotizzare che D4Z4 agisca normalmente - attraverso uno o più fattori cellulari - inibendo l'espressione dei geni sopra indicati. Ciò naturalmente significa che venendo meno D4Z4, si perde l'inibizione dei geni, cioè tali geni vengono sovraespressi.

Successivamente i ricercatori hanno cercato di individuare il meccanismo attraverso il quale D4Z4 funge da interruttore e spegne i geni adiacenti. All'interno di D4Z4 è stato quindi individuato un frammento, detto DBE, che ha la capacità di legare le proteine nucleari. La delezione di questo frammento determinerebbe la sovraespressione dei geni sopracitati e quindi la malattia.

E' importante sottolineare che i geni coinvolti sono sovraespressi solo nel muscolo e ciò determinerebbe la specifica espressione della malattia. La FSHD resta comunque una patologia complessa: infatti, sebbene questo studio sia molto importante, bisogna ancora capire come mai la sovraespressione di quei geni causi la malattia. Inoltre, vi sono probabilmente altri fattori che contribuiscono a determinare l'esordio e la gravità della malattia stessa: ambientali, legati al sesso e alla variabilità allelica (rispetto a quest'ultima, dato che gli autosomi sono presenti a coppie, ciascuno di noi possiede due copie di ogni gene contenuto negli autosomi stessi e ognuna delle due copie è detta allele. Di questi, uno proviene dal padre - allele paterno - e uno dalla madre - allele materno. Non sempre gli alleli sono uguali fra loro, anzi spesso presentano delle differenze. Gli alleli sono quindi versioni diverse dello stesso gene).

Articolo tratto da DM 148 - aprile 2003. DM è un trimestrale edito dalla Direzione Nazionale dell'Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare. La Redazione di DM ha sede in: Via P.P. Vergerio, 19 - 35126 Padova, Tel. (049) 8025248 - Fax (049) 8025249 e-mail: redazionedm@eosservice.com