La malattia di Steinert oggi

a cura di Angela Berardinelli

La distrofia miotonica, o malattia di Steinert, è una forma multisistemica, che coinvolge cioè più "sistemi": non solo il muscolo scheletrico, ma anche l'occhio, l'apparato endocrino, il sistema nervoso centrale, quello di conduzione cardiaca e così via. Essa è trasmessa con meccanismo autosomico dominante, ovvero non è legata ai cromosomi sessuali ed è sufficiente che una copia del gene sia alterata perché la malattia si manifesti. Il rischio di ricorrenza è del 50% ad ogni gravidanza.

Si tratta della forma di distrofia più frequente nella popolazione adulta, la cui prevalenza (presenza di casi in una popolazione) è calcolata intorno a 1-10 casi su 100.000 nati. L'alterazione genetica che la causa è un'anomala espansione della tripletta CTG, situata nel gene DMPK (Dystrophic Myotonic Protein Kinase) sul cromosoma 19.

Miotonia e deficit di forza

Dal punto di visto clinico, la malattia di Steinert è caratterizzata innanzitutto dal fenomeno miotonico, ovvero dalla difficoltà al rilasciamento muscolare dopo una contrazione volontaria o provocata (ad esempio dalla percussione del ventre muscolare da parte del martelletto). Tale difficoltà è legata ad un anomalo stato di eccitabilità della membrana muscolare, per spiegare il quale è necessario dare qualche chiarimento in più sul meccanismo stesso della contrazione muscolare. Quest'ultima è legata a complessi meccanismi che prevedono come la membrana muscolare abbia un preciso "potenziale", legato alla corretta presenza e ripartizione di ioni sodio, cloro e potassio ai due lati di essa. Quando arriva lo stimolo nervoso, tale potenziale viene alterato, conseguentemente all'apertura di canali che consentono il flusso degli ioni attraverso la suddetta membrana. I canali devono aprirsi e chiudersi in un modo e in un tempo idoneo perché il processo di contrazione possa avvenire e interrompersi correttamente. Si tratta in sostanza di un complesso meccanismo elettrochimico e chimico elettrico. Non è per altro ancora ben nota la base fisiologica della distrofia miotonica, non si sa cioè quale sia esattamente l'alterazione dalla quale consegue l'anomala eccitabilità di membrana.

Altro tratto distintivo è il deficit di forza muscolare e il depauperamento delle masse muscolari ad andamento lentamente progressivo. Il difetto di forza ha una distribuzione caratteristicamente e prevalentemente distale (cioè a carico dei distretti più distanti dal tronco, come le mani, gli avambracci, i piedi e le gambe, intendendo con queste ultime la porzione di arto inferiore compresa tra il ginocchio e il piede). E' coinvolta anche la muscolatura mimica del volto, con ipotrofia dei muscoli temporali e del massetere, oltre che ptosi palpebrale.

L'andamento del deficit di forza è progressivo e coinvolge in seguito anche i distretti prossimali, ma la progressione varia molto da soggetto a soggetto, in relazione all'ampliamento della tripletta CTG. Alcuni anni fa l'individuazione di una forma clinicamente molto simile alla distrofia miotonica, ma con deficit di forza prevalentemente prossimale e diversa base genetica, ha determinato l'introduzione della sigla DM1 per indicare la malattia di Steinert e DM2 per indicare quest'altra forma, nota anche come PROMM (Proxymal Myotonic Myopathy). Per altri soggetti che pure clinicamente presentano caratteristiche analoghe non è stata trovata un'alterazione né nel gene della DM1 né in quello della DM2.

Cuore e polmoni

E' necessario parlare poi dei difetti di conduzione cardiaca, con alterazioni che possono essere di vario tipo, ma con maggior frequenza e rilevanza in ambito di disturbi del ritmo, legati ad un'alterazione di tipo degenerativo del tessuto di conduzione cardiaca (tessuto, questo, altamente specializzato che consente la trasmissione dell'impulso cardiaco ed è diverso da quello che consente la contrazione cardiaca).

La consapevolezza del rischio di tali problemi giustifica controlli cardiologici - elettrocardiogramma semplice e Holter, ecocardiogramma e a volte test più invasivi - a cadenza almeno annuale, da decidersi comunque in relazione all'esito dei controlli stessi, oltre che basandosi sulle indicazioni dello specialista cardiologo. Non è ancora stato chiarito con precisione se le alterazioni cardiache siano correlate con l'espansione delle triplette: alcuni studi vedono una correlazione precisa, altri invece no.

Ci si sofferma quindi anche sui problemi respiratori i quali possono essere di varia gravità. In alcuni casi è necessario un supporto ventilatorio meccanico notturno e sono quindi opportuni controlli periodici della funzionalità motoria in sonno e in veglia. Va segnalato inoltre che l'eccessiva sonnolenza diurna - di cui si parlerà nel paragrafo successivo - non è necessariamente collegata ad episodi di desaturazione/apnee notturni e pertanto almeno una determinazione della saturazione ossiemoglobinica notturna e un'emogasanalisi al risveglio andranno effettuate, qualora tale sintomo venga segnalato, per escludere se non altro che esso dipenda da un problema respiratorio.

Sfera neuropsichiatrica e altri segni

Nell'ambito della sfera neuropsichiatrica, vanno qui evidenziati il deficit cognitivo, le alterazioni della memoria, i disturbi del tono dell'umore e l'eccessiva sonnolenza diurna.

Il problema del coinvolgimento del sistema nervoso centrale in questa malattia riveste grande interesse. Studi condotti su bambini affetti dalla forma congenita (CDM1) hanno dimostrato alterazioni neuroradiologiche e cliniche più omogenee, che sembrano correlate ad un'anomala mielinizzazione nello sviluppo fetale, mentre nei soggetti adulti è più controversa sia la frequenza sia l'estensione sia il significato delle alterazioni riscontrate alla risonanza magnetica dell'encefalo e sembra che la mielina venga progressivamente distrutta. Si suppone che anomali livelli della proteina DMPK possano in qualche modo alterare la composizione e il metabolismo della mielina, oltre che alterarne la costruzione, la maturazione e/o il mantenimento (ricordiamo che la mielina è una sorta di guaina che riveste le fibre nervose e che la sua costruzione, detta appunto mielinizzazione, avviene progressivamente nei primi anni di vita).

Per il problema dell'eccessiva sonnolenza diurna è stato tentato negli adulti un approccio terapeutico, con un farmaco abitualmente in uso per un altro tipo di malattia (narcolessia), ottenendo discreti risultati.

Altri segni da evidenziare, nella malattia di Steinert, si riferiscono alle alterazioni endocrine (in particolare atrofia gonadica e resistenza all'insulina). Anche tali aspetti meritano controlli clinico-strumentali. Vanno citati infine la cataratta e la calvizie precoce, presente pure nel sesso femminile.

Tripletta CTG e anticipazione

E' fondamentale sottolineare che le alterazioni sopra elencate non devono essere presenti per forza tutte nello stesso individuo e che la loro gravità è estremamente variabile da caso a caso. Come già si è accennato, infatti, la severità clinica è proporzionale all'amplificazione della tripletta CTG, la quale nei soggetti sani è presente in un numero uguale o inferiore a 35, mentre nei soggetti affetti va da 50 fino a più di 1.000. Sono stati quindi individuati, in base al numero di triplette, almeno quattro diversi fenotipi:

- Esordio tardivo, lieve: espansione 50-99 triplette.

- Esordio in età adulta, forma classica: intorno a 100.

- Esordio in età infantile/giovane: triplette superiori a 100

- Esordio neonatale (detto anche distrofia miotonica congenita, CDM1): di solito uguali o superiori a 1.000 triplette.

Tanto più alto è il numero delle triplette, quindi, tanto più severo è il quadro e più precoce l'esordio dei sintomi. E' inoltre caratteristico in questa malattia il cosiddetto fenomeno dell'anticipazione: di generazione in generazione il numero delle triplette aumenta e quindi il quadro clinico è più severo e l'età d'esordio più precoce (anticipata, appunto). Va tuttavia ricordato che l'instabilità della tripletta può andare anche in senso opposto, cioè è stato descritto un caso in cui da una generazione all'altra il numero di triplette si è ridotto, dando quindi luogo ad un quadro meno grave.

Va infine segnalato che abitualmente i ricercatori contano il numero di triplette sul DNA estratto da linfociti di sangue periferico, mentre la loro quantità può variare da tessuto a tessuto.

Prognosi e trattamenti

La forma ad esordio congenito è sicuramente la più severa e a volte essa si colloca addirittura nella vita intrauterina, con aumento del liquido amniotico (polidramnios) e ipomobilità fetale. Alla nascita i bambini affetti, oltre alla caratteristica diplegia facciale e alla forma della bocca detta "a V rovesciata", presentano gravi problemi respiratori e di suzione. Questa forma è ancora oggi gravata da esiti anche molto pesanti nei primi mesi di vita. Se il piccolo supera poi questa fase, a poco a poco recupera forza muscolare, sebbene le tappe motorie siano comunque raggiunte in ritardo e persista la diplegia facciale. Il problema che maggiormente si evidenzia nel corso dello sviluppo di tali bambini è il ritardo cognitivo e di linguaggio.

La forma congenita viene trasmessa quasi esclusivamente da una madre affetta al figlio/a e spesso è proprio un'accurata osservazione della madre (che potrebbe anch'ella avere una forma con segni molto lievi) è fondamentale per porre il sospetto diagnostico nel neonato/a. Va segnalato che in letteratura è comunque riportato il caso di una forma congenita a trasmissione paterna (una differenza, questa, che si riflette anche nella dinamica dell'espansione delle triplette nella gametogenesi maschile e femminile: è cioè più probabile che espansioni molto ampie delle stesse triplette si generino nell'ovogenesi - femminile - che non nella spermatogenesi - maschile). La diagnosi prenatale è possibile, in una famiglia a rischio, a partire dalla decima settimana di gravidanza, mediante villocentesi.

Al momento non esiste terapia risolutiva per la malattia di Steinert, ma - come già detto - gli aspetti cardiologici e respiratori vanno attentamente controllati, al fine di instaurare, se necessario, la terapia adeguata. In relazione al quadro clinico, può inoltre essere utile la fisiochinesiterapia, l'impiego di ausili e, quando il fenomeno miotonico risulti particolarmente disturbante, si può tentare l'uso di farmaci che lo riducano. Naturalmente, vista la molteplicità dei problemi clinici, è quanto mai opportuna una presa in carico plurispecialistica.

Articolo tratto da DM 149/150 - gennaio 2004. DM è un trimestrale edito dalla Direzione Nazionale dell'Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare. La Redazione di DM ha sede in: Via P.P. Vergerio, 19 - 35126 Padova, Tel. (049) 8025248 - Fax (049) 8025249 e-mail: redazionedm@eosservice.com