Genetica e terapie in movimento

a cura di Massimo Gennarelli*

L'intensa ricerca sulle malattie neuromuscolari ha permesso negli ultimi anni di acquisire nuove conoscenze sulle cause genetiche di varie patologie e di mettere in atto studi sui possibili trattamenti farmacologici utilizzabili nella terapia clinica, così come sulla creazione e sul perfezionamento di nuovi vettori per la terapia genica. Cerchiamo di riassumere le novità più importanti di questi ultimi mesi.

Nuovi geni-malattia

Nel luglio del 2003, il gruppo di Vincenzo Sorrentino dell'Università di Siena ha fatto luce sulla funzione della proteina oscurina. Secondo tali ricercatori, l'oscurina serve a mantenere intatte le cellule del muscolo, collegando le miofibrille che permettono la contrazione muscolare con il reticolo sarcoplasmatico. Lo studio delle mutazioni del gene dell'oscurina potrà aiutare i ricercatori a chiarire la patogenesi finora ignota di alcune forme di distrofia muscolare.

Dal canto loro i ricercatori dell'Università di Genova appartenenti al gruppo guidato da Carlo Minetti hanno scoperto che mutazioni nel gene della caveolina-3 causano in alcuni pazienti la forma 1C della distrofia dei cingoli (LGMD-1C). Sempre a carico del medesimo gene, poi, alcuni ricercatori tedeschi hanno identificato nell'aprile del 2003 mutazioni che in omozigosi (carattere che si manifesta solo quando la mutazione è presente in entrambi i cromosomi) causano una grave forma di Rippling Muscle Disease, ovvero una rara condizione autosomica dominante che dà contrazioni muscolari indotte dalla percussione muscolare ed elettricamente silenti (senza cioè corrispettivo elettromiografico).

Da ricordare infine rapidamente anche l'importante scoperta che alla fine del 2002 è arrivata dal gruppo dell'Università di Pavia, di Rossella Tupler, di cui DM 148 si è già ampiamente occupato. Ricordiamo che si parla qui di distrofia facio-scapolo-omerale (FSH) della quale è stato identificato il meccanismo molecolare che ne sta alla base, ovvero il gene D4Z4 (nella regione 4q35), che si comporta come una sorta di "interruttore molecolare", in grado di accendere e spegnere numerosi geni vicini. La mancanza di queste sequenze regolatrici porterebbe alla perdita del controllo dell'espressione di diversi geni adiacenti, che giocano un ruolo fondamentale nell'inizio e nella progressione di tale patologia.

Per tutte le novità riguardanti l'identificazione di nuovi geni-malattia, si può consultare in ogni caso anche il sito Internet dell'OMIM (Online Inheritance In Man, recapito:
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM

Protocolli clinici sperimentali

Numerosi trial clinici sono in corso soprattutto negli Stati Uniti per valutare gli effetti terapeutici di alcuni farmaci che potrebbero rivelarsi utili nell'alleviare alcuni sintomi specifici delle malattie neuromuscolari.

Solo per citarne alcuni, è in corso negli USA uno studio in doppio cieco iniziato nell'agosto del 2002 sugli effetti dell'albuterolo, farmaco che incrementa e rafforza la massa muscolare, utilizzato in questo caso in pazienti con distrofia di Duchenne e facio-scapolo-omerale. E' stato inoltre prolungato un trial sugli effetti dell'antibiotico gentamicina, perché i risultati ottenuti finora non hanno escluso la sua capacità di indurre il ripristino della produzione della distrofina nei pazienti con Duchenne e ci vorrà ancora del tempo per verificarne l'effettiva efficacia. Infine, è da poco terminato il primo studio pilota sull'utilizzo del mexitil in pazienti affetti da distrofia miotonica di Steinert di tipo 1 (DM1) e i risultati sono attualmente in fase di elaborazione statistica. Questo farmaco antiaritmico viene già usato per regolarizzare il ritmo cardiaco e sembra essere efficace anche nella riduzione della miotonia e nel miglioramento delle funzioni muscolari.

Nel sito Internet dell'MDA (Muscular Dystrophy Association) americana (www.mdausa.org) e in quello dell'AFM (Association Française contre les Myopathies) (www.afm-france.org) è possibile trovare una lista aggiornata dei protocolli clinici sperimentali in atto.

Terapia genica e cellule staminali

Al di là dell'importante scoperta presentata nel luglio scorso dal gruppo di Giulio Cossu - della quale si parla ampiamente in altra parte di questo giornale e nella quale per la prima volta un modello animale che mima una forma di distrofia (quella dei cingoli) è stato curato con la terapia basata sull'impiego di cellule staminali - va detto in generale che gli avanzamenti in questo settore hanno aperto nuove importanti prospettive per la terapia genica.

In particolare negli Stati Uniti i ricercatori dell'Università di Pittsburgh hanno isolato un tipo particolare di cellule staminali in grado di produrre tessuto muscolare. Queste ultime, introdotte nel topo mdx (modello animale della distrofia di Duchenne), possono migliorare la rigenerazione delle fibre muscolari e rilasciare distrofina direttamente nei muscoli danneggiati.

Diagnosi

Novità importanti vi sono state anche nello sviluppo di protocolli innovativi per la diagnosi molecolare di patologie come le amiotrofie spinali (SMA) e la distrofia miotonica di tipo 2 (DM2). Nel sito Internet della Società Italiana di Genetica Umana (sigu.univr.it/) è disponibile un censimento di tutti i laboratori italiani che effettuano test genetici per numerose malattie neuromuscolari.

Il panorama che si delinea, in conclusione, è quello di un'intensa attività in ogni campo della ricerca e dell'applicazione farmacologica e biomedica. Sicuramente l'auspicio migliore è che i vari passi avanti diventino di utilità pratica sempre maggiore per i pazienti e per le loro famiglie, grazie anche al supporto delle nuove tecnologie e alla loro graduale diffusione nei laboratori sparsi su tutto il territorio nazionale. E' infatti di importanza primaria che le nuove scoperte abbiano una ricaduta diretta sulla qualità della vita dei pazienti, il cui miglioramento è senza dubbio l'obiettivo principale di ogni nuovo progetto di ricerca genetica e clinica.

*Genetista. Componente della Commissione Medico-Scientifica UILDM.

Articolo tratto da DM 149/150 - gennaio 2004. DM è un trimestrale edito dalla Direzione Nazionale dell'Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare. La Redazione di DM ha sede in: Via P.P. Vergerio, 19 - 35126 Padova, Tel. (049) 8025248 - Fax (049) 8025249 e-mail: redazionedm@eosservice.com