FSH: nuovi dati clinici
di Carlo Pietro Trevisan* ed Ebe Pastorello**
Un ampio spazio di aggiornamento dedicato alla distrofia facio-scapolo-omerale (FSH), una delle più frequenti miopatie ereditarie oggi note, con un'ampia variabilità di espressione clinica da caso a caso
Nelle popolazioni occidentali, la distrofia facio-scapolo-omerale [FSHD, ma qui per comodità di lettura sempre FSH, N.d.R.] rappresenta una delle più frequenti miopatie ereditarie, essendo riportati per essa tassi di prevalenza fino a 6 casi per 100.000 abitanti. In passato, a tale distrofia ci si è anche riferiti con il termine di malattia di Landouzy-Dejerine, autori che alla fine dell'Ottocento ne approfondirono lo studio clinico-patologico. E tuttavia, è da ricordare che anche questa patologia è stata descritta per la prima volta da Duchenne, nel 1855.
Nozioni generali
Tipicamente l'FSH esordisce in adolescenza tra i 10 e i 20 anni, anche se non è raro osservarne i sintomi nei primi due anni di vita (forma infantile) o nell'età adulta, in armonia con l'ampia variabilità dell'espressione clinica di questa miopatia.
La trasmissione è di tipo autosomico dominante (con l'alterazione del DNA rappresentata in un solo elemento di una coppia di cromosomi) e l'alterazione molecolare è rappresentata da una delezione nella regione q35 del cromosoma 4.
Il deficit muscolare è tipicamente localizzato ai muscoli mimici facciali, a quelli del cingolo scapolare e ai muscoli prossimali (quelli vicini all'asse mediano del corpo) degli arti superiori.
Il decorso clinico è per lo più molto lento, con coinvolgimento tardivo dei muscoli distali (quelli lontani dall'asse mediano del corpo) degli arti inferiori, comunque nell'ambito della già ricordata ampia variabilità dell'espressione.
Per questa malattia non sono note terapie causali, nonostante il notevole impegno della ricerca negli ultimi anni. Buoni invece i risultati sul piano clinico-genetico, con una conseguente migliore comprensione dell'eziopatogenesi della degenerazione muscolare.
In questa rapida rassegna, presentiamo i dati di acquisizione più recente.
Nuovi dati clinici
Anche nei lavori più recenti la distrofia facio-scapolo-omerale si conferma avere un esordio molto variabile, pur permanendo caratteristica l'insorgenza dei primi sintomi tra i 10 e i 20 anni.
Prima dell'identificazione della delezione 4q35, era comune distinguere dalla forma classica una forma infantile ad esordio nei primi due anni di vita, ma questo oggi è piuttosto controverso. Si preferisce quindi restar fermi al dato certo di delezioni più ampie osservabili nelle forme più precoci e di delezioni più lievi in quelle più tardive.
A favore della consistenza di una variante infantile sta per altro la possibile presenza di patologia cerebrale e l'evidenza di un decorso clinico piuttosto rapido nei casi ad esordio precoce. In particolare, sono stati recentemente rilevati i massimi gradi di delezione del frammento (10-11 kb) in bambini con facio-scapolo-omerale ad esordio infantile e insufficienza mentale; con meno frequenza, poi, lo stesso tipo di delezione si associava anche ad epilessia. E tuttavia, in uno di questi casi con frammento 4q35 di 11 kb, non vi era coinvolgimento centrale. Va inoltre osservato che casi ad esordio precoce, con un frammento 4q35 compreso fra 13 e 20 kb, non presentano coinvolgimento cerebrale, pur manifestando con relativa frequenza un quadro distrofico a rapida evoluzione.
I muscoli coinvolti
Unica tra le distrofie muscolari, l'FSH esordisce frequentemente in modo asimmetrico, coinvolgendo nella maggioranza dei casi il cingolo scapolare e i muscoli prossimali dell'arto superiore. Più raramente vi è la debolezza del muscolo tibiale anteriore (con marcia steppante). Con l'evolvere degli anni, il progredire del deficit muscolare si fa evidente in modo bilaterale.
È incerta la frequenza con cui il coinvolgimento dei muscoli facciali è presente all'esordio della malattia. Tale deficit, infatti, spesso non viene riferito, dal momento che una lieve ipostenia del muscolo orbicolare della bocca o dell'occhio non viene vissuta dal paziente come "patologica": i familiari, tuttavia, riferiscono spesso che il parente affetto dorme con gli occhi semiaperti.
In alcuni pazienti, invece, i muscoli facciali non sembrano coinvolti, neppure quando la malattia è evoluta fino ad interessare i muscoli degli arti inferiori. Prima dell'identificazione della delezione 4q35, tali casi venivano classificati come distrofia scapolo-omerale o scapolo-peroneale, dipendentemente dal coinvolgimento degli arti inferiori.
Recentemente, poi, in numerosi pazienti di questo tipo è stata identificata la mutazione 4q35, anche se non appartenenti a famiglie con membri a fenotipo della distrofia facio-scapolo-omerale. Inoltre, va osservato che in alcuni di questi pazienti la delezione era di lieve entità (30-39 kb) rispetto a quella "classica" (10-35 kb). Va in ogni caso evidenziato che ricerche di genetica molecolare hanno mappato nel cromosoma 12 una forma miopatica specifica di distrofia scapolo-peroneale.
Come già accennato, oltre ai muscoli facciali, in questa malattia sono coinvolti quelli prossimali dell'arto superiore e quelli del cingolo scapolare, in particolare i fissatori della scapola, tra cui il gran dentato e il trapezio medio-inferiore. Quest'ultimo deficit porta alla caratteristica emergenza dell'angolo superiore della scapola oltre il margine della spalla, quando il paziente tenta di sollevare le braccia, abducendole dal tronco.
Dell'arto superiore sono colpiti in particolare il bicipite e il tricipite brachiale. I muscoli dell'arto inferiore, invece, sono colpiti in genere più tardivamente, per lo più a cominciare da quelli peronei e dal tibiale anteriore, con conseguente marcia steppante. L'interessamento dei muscoli addominali porta la caratteristica protrusione dell'addome.
Appunti sul decorso clinico
La penetranza della delezione 4q35 come fenotipo della distrofia facio-scapolo-omerale si osserva nel 95% dei casi, non manifestandosi sintomi di distrofia nel rimanente 5%. A fronte di questo dato così netto, si osserva un'ampia variabilità di espressione clinica per quanto riguarda l'interessamento muscolare nei vari pazienti: accanto ai casi più gravi, per lo più ad esordio nella prima decade di vita, che possono perdere la capacità di deambulare già nella seconda, si hanno casi cosiddetti "paucisintomatici" che vengono diagnosticati solo dopo un accurato esame neurologico, conseguente e successivo alla diagnosi posta in altri familiari con forma più evidente.
Anche il decorso clinico può essere molto variabile in questa miopatia degenerativa, osservandosi nei pazienti sia lunghi periodi di staticità del disturbo muscolare sia periodi in cui il progredire dei sintomi acquista improvvisa rapidità. Nella maggioranza dei casi il decorso è comunque relativamente benigno, osservandosi la perdita della capacità a deambulare solo nel 20% dei pazienti che hanno superato la quarta decade di vita.
In generale, la precocità di esordio, la gravità del quadro clinico e la rapidità di decorso sembrano correlati positivamente all'entità della delezione 4q35.
Per quanto riguarda infine l'aspettativa di vita, questa si ritiene essere solo lievemente ridotta, pur non essendo disponibili molti dati in merito.
Tessuti extramuscolari
Nell'FSH sono tradizionalmente riferiti possibili coinvolgimenti di tessuti extramuscolari, rappresentati da anomalie cardiache, uditive o visive, per lo più asintomatiche. Anomalie cerebrali - come già ricordato - sono riportate solo nei rari casi con grado estremo di delezione 4q35 (10-11 kb) ad esordio infantile. Studi dell'udito in una serie di pazienti, da parte del gruppo di George Wam Padberg (Università di Nijmegen, Olanda), avevano indicato che nella maggioranza di essi si aveva un deficit lieve per le alte frequenze anche se non rilevanti sul piano clinico. Ma un nostro recente studio su 49 pazienti (Trevisan e altri, dati non pubblicati), come anche le indagini del gruppo di ricerca di Mark Rogers (Columbia University, New York, USA), non hanno confermato questo dato.
In pazienti con FSH sono state rilevate anche anomalie allo studio fluorangiografico della rètina: raramente però tali anomalie si configuravano come retinopatia essudativa e distacco di retina (sindrome di Coat).
Per quanto concerne la presenza di cardiomiopatia, essa è generalmente considerata un criterio di esclusione nella diagnosi di FSH e tuttavia da tempo sono stati riportati dati relativi a possibili disturbi cardiaci in questa malattia. Anomalie di conduzione sono state evidenziate ad esempio da W.G. Stevenson (UCLA - University California Los Angeles, USA) nel 27% dei suoi pazienti, sia pure per lo più in forma asintomatica. Un lavoro successivo del gruppo di Michel Fardeau (Institut de Myologie di Parigi) del 1998 ha evidenziato poi chiari difetti di conduzione o aritmie in una piccola percentuale di pazienti (5%) e alterazioni di minor significato nel 38% dei casi. Per questo gli stessi autori consigliavano controlli cardiaci annuali nei pazienti con FSH.
Un nostro studio su 57 pazienti ha evidenziato infine disritmie nel 25% dei casi, sia di tipo sintomatico (12%) che asintomatico (13%), confermando che coloro i quali siano affetti da FSH possono presentare difetti di conduzione cardiaci o disritmie. Questo dato controverso sulle manifestazioni cliniche della malattia richiede per altro ulteriori indagini.
Analisi varie
È noto che la CK (o CPK) plasmatica nell'FSH è usualmente normale o poco alterata. L'elettromiogramma mostra dal canto suo alterazioni di tipo miogeno. La biopsia muscolare, infine, evidenzia le tipiche alterazioni di tipo degenerativo, associate in una minoranza di casi anche a segni infiammatori di non chiaro significato.
In questo ambito non esistono comunque nuovi risultati degni di nota.
Genetica molecolare
Nel 1990 la mutazione genetica per l'FSH è stata localizzata mediante analisi di linkage (basate cioè sullo studio di polimorfismi del DNA in una serie di famiglie interessate), a livello del cromosoma 4. In seguito, nel 95% dei pazienti che presentavano il fenotipo clinico di questa distrofia autosomica dominante, all'analisi molecolare del DNA fu accertata una delezione nella regione subtelomerica q35 dello stesso cromosoma. Questa regione è principalmente composta dalla ripetizione polimorfica di elementi di 3,3 kb, denominati D4Z4.
Nella popolazione normale il numero complessivo di kb presente nel segmento ripetitivo D4Z4 varia tra 50 e 300, mentre nei pazienti con distrofia facio-scapolo-omerale la delezione di un numero integrale di unità D4Z4 determina un dato complessivo di kb inferiore a 35-40. Recentemente si è anche osservato che questa delezione esprime il fenotipo FSH quando è coinvolta la variante allelica A del subtelomero, mentre l'analoga delezione 4qB non appare causare patologia distrofica.
La ripetizione polimorfica D4Z4 non è codificante e pertanto la patogenesi della malattia non è spiegata dalla mancanza di una corrispondente proteina deficitaria: si è perciò ipotizzato che la delezione 4q35 determini il fenotipo clinico della distrofia facio-scapolo-omerale, alterando l'espressione di altri geni codificanti dislocati verso il centromero, secondo un meccanismo detto "di effetto di posizione". Seguendo tale ipotesi, una serie di lavori condotti dal gruppo di Rossella Tupler (Università di Pavia) ha portato negli ultimi anni all'evidenza che nel muscolo dei pazienti FSH si ha un'inappropriata iperattività di geni prossimali al frammento D4Z4. La degenerazione muscolare deriverebbe dalla mancata "derepressione" di questi geni, conseguente alla delezione D4Z4 nella regione 4q35. Per la patogenesi di questa malattia, tuttavia, alcuni ricercatori considerano anche altre ipotesi.
L'identificazione della delezione 4q35 nel paziente con sospetta distrofia facio-scapolo-omerale divenne subito strumento per la diagnosi molecolare della malattia. Si era osservato però che il frammento 4q35 - ottenuto dalla digestione con l'enzima EcoR1 - poteva confondersi con uno analogo derivato dal cromosoma 10 (10q26).
Fu il gruppo di Luciano Felicetti (CNR, Roma) a risolvere il problema, con l'introduzione della double digest, ovvero della "digestione" con un secondo enzima (Bln1) del frammento già "digerito" con EcoR1. In sostanza l'enzima Bln1 decurtava di 3 kb il frammento di derivazione 4q35, ma dissolveva del tutto quello di derivazione 10q26. Per questa analisi molecolare, la successiva applicazione di elettroforesi in pulsed-field gel portò ad un ulteriore affinamento della capacità diagnostica, una tecnica, questa, attualmente applicata anche alla diagnosi prenatale, rivelando una capacità di risoluzione superiore al 95%.
Va ricordato anche - come detto - che il 5% dei pazienti con fenotipo clinico dell'FSH non sono positivi all'indagine molecolare 4q35 ed è possibile che essi esprimano una mutazione diversa dalla delezione 4q35. Tuttavia va osservato che casi che all'analisi molecolare non presentavano la delezione 4q35, ad una valutazione successiva sono stati dimostrati avere delezioni definibili borderline (30 e 40 kb) oppure mosaicismi per la medesima delezione. Quest'ultima condizione, spesso non diagnosticata, viene generalmente osservata nel 40% dei pazienti affetti da distrofia facio-scapolo-omerale con mutazione de novo. Essa inoltre appare più frequente nelle femmine, rispetto ai maschi. Queste femmine spesso sono madri paucisintomatiche o asintomatiche di figli "non-mosaico" con chiari sintomi di FSH.
Come già prima segnalato, generalmente la delezione 4q35 nei pazienti FSH varia tra i 10 e i 35 kb e si considerano i valori del frammento compresi fra 30 e 40 kb come un'area di confine in cui ci può essere sia normalità clinica sia fenotipo dell'FSH. In questo caso si osserva per lo più un quadro clinico mite, con possibile espressione clinica tipo distrofia scapolo-omerale o un quadro clinico atipico. Nello stesso range borderline di lunghezza del frammento, l'entità dell'interessamento muscolare non sembra correlarsi con l'entità della delezione, come invece usualmente avviene per delezioni comprese tra 10 e 30 kb.
Attualmente è molto dibattuta la modalità con cui altri fattori genetici o ambientali contribuiscono con la delezione 4q35 al fenotipo dell'FSH. È infatti noto che questa distrofia ha un'espressione clinica molto variabile anche tra membri della stessa famiglia, nonostante che di regola la delezione sia della stessa entità in tutti i familiari affetti.
L'importanza di fattori ambientali o non 4q35 emerge anche da una recente osservazione (Maria Tonini - Università di San Paolo, Brasile - e altri) che un paziente FSH, con delezione 4q35 in omozigosi, non aveva un fenotipo più grave dei consanguinei affetti, ma con delezione in eterozigosi.
Ipotesi terapeutiche
Come per altre distrofie muscolari, nemmeno per quella facio-scapolo-omerale esistono ad oggi farmaci che curino in modo causale la malattia. Negli ultimi anni si sono studiate alcune ipotesi di terapia, sia pur sintomatica, con corticosteroidi, albuterolo e creatina. Una revisione Cochrane degli studi controllati finora riportati non ha evidenziato, purtroppo, alcuna efficacia per queste sostanze.
Partiamo dai corticosteroidi, il cui uso - già introdotto anche se in modo aneddotico fin dagli anni Settanta - veniva giustificato dall'evidenza di infiltrati infiammatori nei preparati bioptici di questi pazienti. Nel 1997, Rabi Tawil e altri (Università di Rochester, New York, USA) riportavano uno studio "in aperto" con prednisone (1,5 mg/kg/die) per dodici settimane, relativo al trattamento di otto pazienti. In questa indagine non fu osservato alcun beneficio: il periodo di studio, infatti, era di soli tre mesi e lasciava quindi aperta la questione di un possibile effetto a lungo termine, in analogia a quanto è stato descritto per i pazienti affetti da distrofia di Duchenne.
Per quanto poi concerne l'albuterolo - un beta-2 agonista usualmente utilizzato nei pazienti asmatici - esso è stato provato inizialmente in uno studio "in aperto" su quindici pazienti, in seguito alla dimostrazione delle sue capacità anaboliche nel muscolo di animali da esperimento. Il successivo studio controllato su novanta pazienti randomizzati, dopo un anno indicava un aumento della loro massa magra, non accompagnata però da un analogo aumento significativo della forza muscolare: il dosaggio usato era di 16 o 32 mg/die.
E.L. Van der Kooi e altri (Università di Nijmegen, Olanda), in un lavoro di recente pubblicato da "Neurology", hanno riportato l'effetto dell'esercizio fisico in combinazione alla terapia con albuterolo, giungendo alla conclusione che questo farmaco non va prescritto di routine, non essendo ben chiaro il suo effetto sulla disabilità e sulla qualità di vita dei pazienti con distrofia facio-scapolo-omerale. I medesimi autori concludevano che non c'era evidenza per una prescrizione indiscriminata di esercizio fisico ai pazienti. È da rilevare, peraltro, che tra gli effetti collaterali dell'albuterolo, oltre al tremore, si può osservare anche tachicardia: quest'ultimo effetto è di rilievo nei pazienti con FSH, data la possibile presenza in essi di aritmie subcliniche.
Ed infine la creatina, altra sostanza presa in considerazione per la terapia dell'FSH, composto guanidinico prodotto dal fegato, ma anche introdotto con gli alimenti. Essa viene utilizzata da tempo dagli sportivi in quanto aumenta la massa muscolare e permette una maggior concentrazione muscolare di fosfocreatina. Viene inoltre somministrata da molti anni ai pazienti con patologia muscolare, ma senza criteri definiti, mancando studi controllati dimostrativi.
Nel 2000 Walker e altri hanno riportato per la creatina l'unico studio controllato su un gruppo di pazienti con varie patologie muscolari, inclusi dodici con distrofia facio-scapolo-omerale, per due mesi: il miglioramento riportato nella forza muscolare era minimo (3%). Per questo, per il piccolo numero di pazienti studiati e per la brevità del tempo considerato, gli stessi autori consideravano non definitiva la loro ricerca, in analogia alle conclusioni del recente studio Cochrane, che per il trattamento dell'FSH non evidenzia efficacia terapeutica per alcuna delle sostanze finora studiate.
Trattamenti possibili e fissazione della scapola
Il trattamento dei pazienti con distrofia facio-scapolo-omerale rimane pertanto fondamentalmente basato sulla terapia fisica e integrato dall'utilizzo delle ortesi necessarie in base alla valutazione fisiatrica individuale. In questo ambito va ricordato che anche per l'indicazione chirurgica alla fissazione della scapola non ci sono ancora dati definitivi.
In questa distrofia, infatti, c'è un interessamento selettivo dei muscoli toraco-scapolari, con prevalente e precoce deficit ad esempio del trapezio medio-inferiore, del gran dentato e del gran dorsale e con relativo risparmio, per lungo tempo, del muscolo deltoide. Questo comporta una compromissione della fissazione della scapola al torace, con l'incapacità di mantenere in abduzione le braccia. Varie tecniche chirurgiche sono state utilizzate nell'FSH per ottenere la stabilizzazione della scapola; recentemente la più adottata è la cosiddetta "scapulodesi" (fissazione della scapola alla gabbia toracica attraverso fili e placche metalliche).
Un recente studio Cochrane sull'argomento ha evidenziato che nei pazienti, pur mancando studi controllati, questa chirurgia può portare benefìci al movimento degli arti superiori; e tuttavia i vantaggi devono essere bilanciati con i dati negativi, rappresentati essenzialmente dall'immobilizzazione postoperatoria e dalla ridotta capacità vitale. Vanno considerate, inoltre, le possibili complicanze postoperatorie, quali la rottura del filo chirurgico e il pneumotorace. La progressione del deficit muscolare può inoltre annullare in breve tempo il beneficio dell'intervento.
Nel complesso, quindi, non c'è evidenza definita per l'utilità di questo intervento, che va tuttavia considerato se ci si può avvalere di un chirurgo con esperienza in merito.
*Professore associato presso il Dipartimento di Neurologia dell'Università di Padova.
**Assegnista di ricerca presso il Dipartimento di Neurologia dell'Università di Padova.