Far funzionare la glicosilazione

di Antonella Pini

 

Tra le varie strategie terapeutiche studiate dai ricercatori di tutto il mondo, una di esse riguarda la glicosilazione, meccanismo che quando è anomalo può provocare varie distrofie muscolari. I risultati e le prospettive future

 

La migliore comprensione dei meccanismi biologici che sono alla base di molte distrofie muscolari, unitamente allo sviluppo di nuove tecnologie specie in campo genetico e all'intenso e veloce scambio di informazioni scientifiche tra ricercatori, stanno portando a interessanti risultati nella direzione di potenziali strategie terapeutiche.

I danni della glicosilazione

Alcune distrofie muscolari, congenite e dei cingoli, sono causate da anomalie di funzionamento di proteine enzimatiche delle glicosiltransferasi. Tali enzimi, come dice il termine stesso, trasferiscono zuccheri su una proteina chiamata alfa-distroglicano, collocata al di fuori della cellula, ma molto vicina alla membrana, nello spazio extracellulare (la cosiddetta matrice extracellulare) e collegata a molte altre proteine, in modo da formare una sorta di impalcatura che rende stabile la membrana, sia del muscolo che del cervello e anche di altri tessuti, come ad esempio la retina.

Evidenze scientifiche fanno ipotizzare che i complessi legami tra queste proteine - e quindi la stabilità stessa della membrana - dipendano da un'adeguata glicosilazione dell'alfa-distroglicano. In altre parole, se l'alfa distroglicano non è adeguatamente glicosilato (se cioè è ipo-glicosilato o "poco zuccherato"), si creano gravi alterazioni strutturali della membrana, vere e proprie rotture che rappresentano verosimilmente uno degli elementi chiave nel determinismo della degenerazione distrofica muscolare e della patologia cerebrale malformativa e oculare, caratteristiche di molti tipi di distrofie, dette anche distroglicanopatie.

I vari studi in corso

Compresi questi meccanismi, cause di malattia, la possibilità di ripristinare un'adeguata glicosilazione dell'alfa-distroglicano può rappresentare appunto un obiettivo di ricerca con successive potenziali applicazioni terapeutiche.

È quello che un gruppo di ricercatori di varie parti del mondo, anche italiani, hanno cercato di fare, utilizzando allo scopo un particolare topo miodistrofico chiamato Large^myd e cellule di pazienti affetti da diverse forme genetiche di distrofia congenita (DMC), con anomalie strutturali cerebrali, aventi in comune la difettosa glicosilazione dell'alfa-distroglicano (forma di Fukuyama, malattia muscolo-occhio-cervello e sindrome di Walker-Warburg).

Il modello animale Large^myd è molto adatto all'ipotesi di trasferire i risultati della ricerca sull'uomo poiché è assai simile ad una forma umana di distrofia congenita con anomalie strutturali del cervello, per ora individuata in pochissimi pazienti, detta MDC1D. Sia nel topo Large^myd che nella MDC1D la distrofia muscolare è dovuta ad una mutazione nel gene LARGE che codifica per un'ipotetica glicosiltranferasi detta anch'essa LARGE.

Risultati positivi

In sostanza, i ricercatori hanno tentato di capire se la glicosilazione dell'alfa-distroglicano potesse essere aumentata o comunque modificata nel topo Large^myd e nelle cellule di pazienti affetti da distrofia congenita indotta da alterata glicosilazione, trasferendo il gene LARGE nel muscolo del topo e nelle cellule di quei pazienti stessi, tramite l'iniezione di un adenovirus adeguatamente modificato.

Ebbene, sia il muscolo del topo Large^myd (con grave deficienza di glicosiltransferasi LARGE), ma sorprendentemente anche le cellule dei pazienti con distrofia congenita tipo Fukuyama, con malattia muscolo-occhio-cervello e con sindrome di Walker-Warburg - tutte patologie con anomalia di glicosilazione dell'alfa-distroglicano, ma con normale quantità di LARGE, essendo dovute ad altri errori genetici e quindi al deficit di altre glicosiltransferasi - nei quali è stato iniettato il virus recante il gene LARGE hanno mostrato un significativo aumento dell'espressione dell'alfa-distroglicano e del suo grado di glicosilazione.

Questi risultati dimostrano innanzitutto che LARGE è effettivamente coinvolto nella glicosilazione dell'alfa-distroglicano e che un suo aumento può migliorare quest'ultima anche quando essa sia alterata da altre cause genetiche e LARGE sia normalmente presente. Il muscolo del topo ha mostrato inoltre una riduzione della patologia distrofica e un miglioramento della sua funzione, in assenza di effetti negativi.

Le prospettive future

Esiti, quindi, senz'altro incoraggianti nella prospettiva di possibili strategie terapeutiche per queste malattie e anche per altri tipi di distrofie. Certo, non appare ancora troppo vicina la realizzazione di una cura realmente efficace, trattandosi spesso di patologie molto complesse ad interessamento multisistemico fin dalla vita fetale. Occorreranno quindi ancora molti studi per individuare sia le tecniche più idonee per aumentare la glicosilazione nell'uomo (farmaci?), sia il momento più opportuno (verosimilmente molto precoce) dello sviluppo della malattia, nel corso del quale l'applicazione di una simile strategia terapeutica possa realmente condurre a una modifica del fenotipo (cioè della patologia) muscolare, cerebrale e oculare in senso migliorativo.

Meno lontano, invece, potrà essere il raggiungimento dell'obiettivo di applicare queste strategie terapeutiche a patologie a prevalente o esclusivo interessamento muscolare.