Si studia la pentossifillina

di Angela Berardinelli*

 

Un farmaco dalle proprietà antinfiammatorie, antifibrotiche e anticoagulanti è al centro di una serie di studi mirati a nuovi trattamenti contro la distrofia di Duchenne. Ne presentiamo tutte le caratteristiche

 

Nonostante la scoperta e la comprensione di un numero sempre maggiore di meccanismi coinvolti e la caratterizzazione del gene della distrofina già nel 1987, al momento non esiste purtroppo una cura per la distrofia di Duchenne. I corticosteroidi - unico trattamento dimostratosi finora efficace - possono sì rallentare la progressione della malattia, ma vi sono alcuni aspetti di essa che non ne traggono beneficio: si pensi, ad esempio, alle retrazioni tendinee, probabilmente legate ad un processo di fibrosi anomala a livello muscolare.

La pentossifillina

La pentossifillina (d'ora in poi PTX) è un potente farmaco antinfiammatorio e antifibrotico che ha prodotto un incremento del 51% nella forza muscolare del modello animale murino di distrofia, cioè in quello creato artificialmente nel topo. Essa è anche un anticoagulante usato ampiamente nella terapia delle patologie vascolari periferiche e cerebrali o nei difetti di microcircolazione.

Il farmaco migliora la circolazione periferica, aumentando la "deformabilità" dei globuli rossi, riducendo la viscosità del sangue e diminuendo l'aggregazione piastrinica e la formazione di trombi.

L'efficacia della PTX non è ancora stata confermata nella distrofia di Duchenne, ma i dati relativi ad una serie di studi preliminari sono incoraggianti, né si sono finora evidenziati effetti collaterali significativi. In particolare, sulla base di alcuni esperimenti in vitro, sembra di poter registrare sia un effetto antinfiammatorio - utile nei pazienti Duchenne, in quanto la presenza in essi di reazioni infiammatorie e immunologiche nel muscolo è stata ben descritta in letteratura - sia la proprietà di inibire la fibrosi.

È noto infatti che una caratteristica tipica della Duchenne è l'accumulo di tessuto cicatriziale sclerotico (cioè fibrotico) sia tra i fascicoli muscolari sia all'interno degli stessi, tra una fibra e l'altra. Per varie ragioni, la PTX avrà verosimilmente un'azione più valida sugli stadi iniziali del processo fibrotico.

Le basi e gli obiettivi

Oggi è in corso un nuovo studio che intende testare la PTX come possibile terapia aggiuntiva in pazienti affetti da Duchenne in trattamento steroideo da almeno un anno. Si tratta di un procedimento randomizzato e in doppio cieco: ai pazienti, cioè, verrà somministrato, senza che né loro né il medico lo sappiano, la PTX oppure un placebo, cioè una sostanza inerte del tutto simile al farmaco, unico modo, questo, per arrivare a risultati certi.

L'ipotesi centrale della ricerca presuppone che la somministrazione di PTX a pazienti Duchenne in trattamento con steroidi sia in grado di aumentarne la forza muscolare in modo simile a quanto successo nel modello animale della patologia. Sappiamo tuttavia che non si possono trasferire immediatamente all'uomo i dati ottenuti sul modello animale e quindi, sebbene le evidenze di laboratorio siano buone e convincenti, sarà solo questo studio a dire se nell'uomo tale farmaco potrà essere davvero utile. Senza risultati certi, dunque, la PTX non sarà prescrivibile ai piccoli pazienti.

Nello studio sono stati inclusi bambini allo stadio intermedio della malattia (ancora deambulanti, ma non all'inizio) che assumevano già - come detto - terapia steroidea da almeno un anno. Il reclutamento dei pazienti è stato deciso dai medici referenti, in base alle caratteristiche cliniche e tramite contatto personale, fino a raggiungere il numero necessario alla significatività scientifica.

Effetti collaterali e primi risultati

Pur se relativamente sicura, la PTX, come qualsiasi altro farmaco, può avere effetti collaterali e nella fattispecie disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, difficoltà digestive), problemi al sistema nervoso centrale (cefalea e capogiri), potendo anche ovviamente interferire con la coagulazione.

Uno studio pilota "in aperto", attualmente in corso, è portato avanti negli Stati Uniti dal gruppo CINRG (Cooperative International Research Center), somministrando PTX a bambini che non abbiano mai assunto terapia steroidea. In particolare, un singolo paziente di 14 anni che presentava una perdita di forza rapidamente ingravescente, trattato con PTX assunta tre volte al giorno ha continuato invece a camminare, dopo l'inizio della terapia, che tuttora continua.

In questo trial pilota si sono verificati due casi di neutropenia, cioè di abbassamento del numero dei granulociti neutrofili (una parte dei globuli bianchi), entrambi nel primo mese di vita. In questi casi il problema si è risolto sospendendo il farmaco. Ecco perché nello studio è stato introdotto un controllo addizionale dell'emocromo e, in particolare, della conta dei globuli bianchi, a quindici giorni dall'inizio della terapia.

Caratteristiche del nostro studio

In tale ambito, l'Istituto Neurologico Mondino di Pavia - che fa parte anch'esso del gruppo di studio CINRG - ha avviato una propria ricerca (referente Ksenija Gorni), alla quale chi scrive collabora.

Come detto, si tratta di uno studio randomizzato placebo-controllo, nel quale i pazienti sono stati valutati inizialmente secondo un protocollo standardizzato che prevede prove di forza muscolare e di performance motoria a tempo. Dopo tre mesi, i pazienti testati sono stati inclusi nello studio, se il loro risultato era uguale o peggiorato rispetto al primo. Dal momento dell'arruolamento, essi vengono sottoposti a periodiche rivalutazioni cliniche ed ematologiche (prelievo di sangue periferico).

Dopo sei mesi dall'inizio, i risultati dei due gruppi verranno analizzati senza "aprire" lo studio. Ciò significa che i pazienti cui sia stata somministrata la sostanza "A" (gruppo A) verranno confrontati con quelli ai quali sia stata somministrata la sostanza "B" (gruppo B): se si vedranno differenze molto significative tra i due gruppi, si "aprirà" lo studio, perché non sarebbe etico privare gli altri bambini del farmaco. Altrimenti si procederà fino ad un anno dall'arruolamento.

Poiché i sei mesi vanno considerati dal termine dell'arruolamento di tutti i gruppi partecipanti, la prima analisi potrà essere effettuata presumibilmente nel periodo autunno-inverno 2006 e poi si agirà di conseguenza.

 

*Istituto Neurologico Mondino - IRCCS di Pavia.