I processi miopatici a lenta evoluzione
di Gabriele Siciliano* e Leda Volpi*
Le strategie mirate ad arrestare il processo degenerativo delle fibre muscolari nelle distrofie: cosa si è fatto, cosa si pensa di fare. Un’ampia scheda dedicata ai processi miopatici a lenta evoluzione
Nonostante le recenti acquisizioni sulla conoscenza e la definizione genetica di gran parte delle malattie muscolari ereditarie in generale e delle distrofie in particolare, la possibilità di trattare efficacemente tali patologie rimane a tutt’oggi scarsa.
Sebbene con meccanismi diversi - per lo più connessi al tipo di alterazione molecolare responsabile della malattia - il processo distrofico si caratterizza per la progressiva degenerazione e perdita di fibre muscolari, con sostituzione fibroadiposa del tessuto contrattile muscolare e compromissione nel generare forza da parte di quest’ultimo. In mancanza della possibilità di correggere il difetto genetico-molecolare alla base della malattia, appare pertanto evidente come il trattamento elettivo di una distrofia dovrebbe avere l’obiettivo di arrestare o invertire il processo degenerativo miofibrale, preservando nella cellula muscolare le sue caratteristiche contrattili.
Possibili terapie collaterali
Strategie di questo tipo, pur se con approcci radicalmente diversi e più o meno diretti, sono state realizzate, negli ultimi anni, relativamente al coinvolgimento della muscolatura respiratoria e del muscolo cardiaco, con evidenza di indubbia efficacia. Per quanto riguarda invece il coinvolgimento del muscolo scheletrico, in realtà, con l’esclusione del prednisone nel trattamento della Duchenne, non è stato individuato alcunché in grado di aumentare significativamente la forza muscolare o di rallentare la progressione del deficit muscolare nei diversi tipi di distrofia.
D’altra parte va tenuto presente come il processo distrofico sia di tipo cronico e che si sviluppi nel tempo, anche se con caratteristiche evolutive diverse a seconda del tipo di distrofia. Questo significa che il tessuto muscolare - a fronte di una progressiva perdita di tessuto nobile - mette in opera meccanismi più o meno efficienti allo scopo di fronteggiare il processo patologico di base. Essi includono, tra gli altri, le reazioni a cascata di danno nella fibra in degenerazione; la rigenerazione miofibrale; l’ipertrofia compensatoria di fibre risparmiate dal processo patologico; l’adattamento del microcircolo; l’attivazione del processo infiammatorio perilesionale.
Si tratta evidentemente di meccanismi, ancillari al processo di base, che possono fallire lo scopo o anche manifestarsi deleteri nel bilancio globale della malattia, ma che svolgono parimenti un ruolo importante nel condizionare l’evoluzione della stessa e che possono quindi rappresentare il bersaglio di possibili terapie collaterali. Ne deriva l’importanza di caratterizzarli con indagini appropriate e di considerarli quali fattori potenzialmente trattabili.
Un interesse crescente
In realtà studi a tal proposito hanno finora ricevuto scarsa attenzione scientifica, dimostrandosi rari e carenti sotto il profilo del disegno sperimentale e della significatività dei risultati ottenuti. Essi sono stati rivolti spesso a casistiche scarsamente selezionate, sulla base del diverso tipo di malattia muscolare, aspetto che è invece importante in relazione proprio alla diversità dei meccanismi molecolari - sia strutturali che metabolici - che di volta in volta entrano in gioco.
D’altra parte, in considerazione della rarità delle miopatie ereditarie, non è facile selezionare casistiche omogenee e piuttosto si tende ad includere pazienti con evidenti differenze anche relativamente ad età, sesso, gravità dei sintomi, distribuzione dei muscoli affetti e velocità di progressione della malattia.
E tuttavia, pur tenendo conto di tali considerazioni e nonostante le carenze connesse alla limitatezza di studi in tal senso, recentemente è emerso un interesse ad individuare quei mezzi terapeutici che fossero in grado di modificare uno dei fattori ritenuti rilevanti nel condizionare la severità del danno primario nelle malattie muscolari.
Studi farmacologici e riabilitazione
Vanno interpretati in questo senso gli studi farmacologici che hanno utilizzato sostanze ad azione incrementante la massa muscolare, quali l’albuterolo nella distrofia facio-scapolo-omerale (Fowler et al., 2004), la creatina in pazienti distrofici (Lebacq et al., 2003), il fattore di crescita insulin-like in modelli di topo distrofico mdx (Plant e Lynch, 2004) e l’oxandrolone; oppure sostanze in grado di modulare il processo fibrotico, come l’acetilcisteina nella distrofia di Becker, che riducono l’ingresso del calcio nella cellula, nella distrofia di Duchenne o sostanze antiossidanti nella distrofia miotonica e nelle malattie mitocondriali (Siciliano et al., 2005; Tedeschi et al., 2000).
Vanno poi prese in considerazione anche strategie di tipo riabilitativo o funzionale motorio, quali il training aerobico nella distrofia facio-scapolo-omerale e in quella miotonica (Holmgren et al., 2005; Olsen et al., 2005; Van der Kooi et al., 2005) o nelle miopatie metaboliche (Haller et al., 2006; Siciliano et al., 2000) e la stimolazione elettrica cronica nella distrofia di Duchenne (Vrbova et al., 1986).
Un altro approccio ha preso in considerazione poi, nella distrofia miotonica, il trattamento della fatica centrale con il modafinil (MacDonald e Tarnopolsky, 2002). Non va dimenticato infine come, grazie alla conoscenza di meccanismi molecolari ancillari a quello primario, siano state proposte anche strategie molecolari, quale quella finalizzata ad aumentare l’espressione di utrofina nel topo distrofico mdx (Squire et al., 2002) o a modulare l’espressione genica di geni coinvolti nel processo atrofico o nell’apoptosi, quale l’atrogina (Mitch, 2005).
La fatica muscolare
Nella disamina dei possibili approcci terapeutici ad una miopatia ad andamento cronico, va sottolineato come molte malattie muscolari siano caratterizzate da fatica muscolare e intolleranza all’esercizio. Ma che cos’è la fatica e come si può definire?
La fatica muscolare è un complesso fenomeno multifattoriale, caratterizzato dall’impossibilità di assicurare ulteriormente un livello di forza atteso, durante una contrazione sostenuta o ripetuta (Edwards, 1981). Secondo altri, invece, è qualsiasi riduzione nella capacità di generare forza da parte del sistema neuromuscolare, indipendentemente dal livello di forza atteso (Bigland-Ritchie et al., 1984).
Ad oggi, lo studio dei meccanismi sottostanti all’affaticamento muscolare ha individuato tre possibili sedi di svolgimento di tale processo: la fibra muscolare, la sinapsi neuromuscolare e il sistema nervoso centrale.
La fatica centrale può essere definita come ogni riduzione di forza massima espressa da un muscolo, a causa della progressiva riduzione del reclutamento motoneuronale del sistema nervoso centrale (McKay et al., 1993). La fatica di tipo “periferico”, invece, può estrinsecarsi a vari livelli: la conduzione lungo la fibra nervosa, la trasmissione neuromuscolare, l’eccitabilità muscolare, l’accoppiamento elettromeccanico, la contrattilità, il rilasciamento muscolare, fattori vascolari metabolici miofibrali.
Miopatie strutturali e metaboliche
Nelle miopatie strutturali - come la distrofia di Duchenne o quella di Becker - il difetto genetico determina una malformazione delle proteine che formano “l’impalcatura” della cellula muscolare. Tale difetto rende più fragile la fibra muscolare che durante l’esercizio subisce delle modificazioni strutturali le quali portano ad un danno cellulare. A quest’ultimo seguono fenomeni di infiammazione, di riparazione e, alla lunga, di morte cellulare. A tali modificazioni - che possono essere evidenziate dalla biopsia muscolare - conseguono clinicamente riduzione della massa muscolare, sostituzione fibro-adiposa del muscolo e quindi progressiva debolezza muscolare.
Nelle miopatie metaboliche, invece - come ad esempio nelle malattie mitocondriali - il difetto risiede in un minor funzionamento delle strutture deputate alla produzione di energia nel muscolo. Ne consegue una ridotta capacità del muscolo stesso di far fronte a sforzi e quindi si hanno sintomi tra cui una precoce esauribilità muscolare e un’intolleranza all’esercizio.
Attività a breve e media durata
La fatica acuta può insorgere nelle attività fisiche di potenza di breve durata, dove le funzioni del muscolo scheletrico sono sollecitate in modo massimale. In questo caso lo stesso muscolo scheletrico utilizza principalmente un tipo di metabolismo anaerobico alattacido che fornisce ai muscoli adenosina-5’-trifosfato (ATP) attraverso la scissione della fosfocreatina. L’ATP viene poi scissa a sua volta ad opera dell’enzima adenosina-5’-trifosfato fosfoidrolasi (ATPasi) in adenosina-5’-difosfato (ADP) e fosforo inorganico (Pi), con liberazione di energia.
In queste attività, in tempi brevi, dev’essere espressa una notevole forza; risultano quindi importanti, oltre al metabolismo muscolare, l’entità della massa muscolare, la quantità di unità motorie veloci e la capacità del sistema nervoso di reclutare nell’unità di tempo il numero più elevato possibile di unità motorie. Qui la causa principale di insorgenza della fatica è la deplezione di fosfocreatina.
Le attività di media durata (comprese tra i 20 e i 45 secondi) sono caratterizzate invece da un metabolismo anaerobico lattacido, nell’ambito del quale la sintesi muscolare di ATP avviene attraverso la via glicolitica e si accompagna all’accumulo di acido lattico nei tessuti. L’aumento della concentrazione degli ioni idrogeno (H+) interferisce con i meccanismi contrattili e con la produzione energetica.
Durante le più intense e quindi più brevi attività appartenenti a questo gruppo, intervengono come causa di fatica anche i meccanismi di iperammoniemia e di squilibrio elettrolitico sopra descritti.
Attività di lunga durata
Le attività di lunga durata (superiore ai 4-5 minuti) utilizzano come fonte energetica quasi esclusivamente il metabolismo aerobico. In questo caso la produzione di ATP avviene solamente in presenza di ossigeno, mediante la metabolizzazione di carboidrati e di acidi grassi attraverso il ciclo di Krebs e la catena respiratoria mitocondriale.
Tale meccanismo ha una potenza assai limitata, ma una capacità di sintesi di ATP prolungata nel tempo. Le cause che portano all’insorgenza della fatica in questo tipo di attività sono l’esaurimento delle scorte di glicogeno muscolare, l’ipoglicemia, l’accumulo di ammoniaca, un aumento del rapporto aminoacidi aromatici/aminoacidi ramificati (BCAA), le perdite idrosaline.
Qui la resistenza alla fatica dipende dalla capacità dei diversi sistemi di assicurare una veloce e continua resintesi della fosfocreatina, un adeguato smaltimento del lattato prodotto, un continuo rifornimento energetico per tutta la durata della prestazione, oltre che dalla trasmissione del segnale nervoso e dalla capacità della fibra muscolare di rispondere allo stimolo di eccitabilità neuromuscolare.
È possibile stimare le modifiche di concentrazione dei metaboliti legati alla produzione e al consumo di energia del muscolo mediante l’applicazione di una tecnica non invasiva, la risonanza magnetica spettroscopica per il fosforo.
Encefalopatie mitocondriali
Nelle encefalomiopatie mitocondriali un’aumentata produzione di radicali liberi dell’ossigeno può contribuire al danno cellulare conseguente al difetto biochimico della catena respiratoria.
Il training aerobico appare in grado di migliorare la capacità ossidativa nei pazienti affetti da queste patologie. In esse sono rilevabili segni di stress ossidativo e una serie di studi condotti dal nostro gruppo di Pisa hanno dimostrato che un allenamento aerobico eseguito ad un carico costante vicino alla soglia anaerobica lattacidemica precedentemente determinata è in grado di ridurre i livelli circolanti di marcatori della perossidazione, associati alla funzione muscolare come dimostrato da un test da sforzo incrementale su cicloergometro computerizzato, effettuato prima e dopo un allenamento aerobico.
In conclusione si può dire dunque che la fatica muscolare rientri nel quadro clinico di molti tipi di malattia muscolare. Si tratta di un sintomo che può senz’altro aiutare nel formulare una diagnosi funzionale motoria e in alcuni casi può anche indirizzare verso un corretto approccio terapeutico alla malattia.
*Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa