Una nuova proteina della SMA

a cura di Barbara Pianca

 

Tentiamo di approfondire con Giorgio Battaglia ed Enrico Garattini, che di recente hanno identificato una nuova proteina prodotta dal gene responsabile dell’amiotrofia spinale, il significato della loro scoperta

 

Come segnalato in un Ultim’Ora di DM 161, uno studio tutto italiano, condotto presso la Fondazione ICRRS Istituto Neurologico Besta di Milano, in collaborazione con l’Istituto Mario Negri, aveva portato alla scoperta dell’SMN assonale (battezzata a-SMN), proteina mai descritta prima, in grado forse di spiegare il meccanismo d’azione dell’amiotrofia spinale (SMA), non ancora del tutto chiarito.

Cerchiamo ora di approfondire adeguatamente tale notizia, conversando con i due cortesi ricercatori autori della scoperta, Giorgio Battaglia per l’Istituto Besta ed Enrico Garattini per il Mario Negri.

Forse l’anello mancante

Ma in che cosa consiste innanzitutto la scoperta? «Abbiamo identificato una nuova proteina - spiega Garattini - che abbiamo chiamato a-SMN o axonal-SMN, prodotta appunto dal gene responsabile della SMA. Essa si localizza in maniera relativamente specifica a livello degli assoni del motoneurone ed è in grado di attirare la crescita degli stessi. Potrebbe rappresentare l’anello mancante in grado di spiegare la genesi della SMA».

«Infatti - aggiunge Battaglia - da più di dieci anni i ricercatori si chiedono come mai nella SMA muoiano selettivamente i motoneuroni. La nostra ipotesi di lavoro è che muoiano perché sono carenti di a-SMN e per questo essi non riescono a mantenere i loro assoni e a innervare adeguatamente le cellule muscolari in periferia».

In collaborazione con Losanna

A questo punto vien da chiedersi quale siano i prossimi passi da compiere e quali prospettive si possano aprire per il futuro delle terapie sulla SMA.

Secondo Battaglia, «in primo luogo bisognerà verificare l’effettivo significato dell’a-SMN per la genesi della SMA, anche attraverso l’utilizzo di adeguati modelli sperimentali sia di tipo cellulare che animale. In secondo luogo sarà necessario definire i meccanismi molecolari alla base della capacità dell’a-SMN di indurre la crescita degli assoni nel motoneurone».

La prospettiva, dunque, sembra guardare alla terapia genica: «In effetti è così», conferma Battaglia. «Nell’ipotesi che l’a-SMN sia deficitaria nei motoneuroni e che sia necessaria a queste cellule per mantenere gli assoni, l’idea è di restituire ai motoneuroni ciò che non hanno. Ci rendiamo conto che la strada è lunga, ma abbiamo già iniziato a percorrerla attraverso una collaborazione con il gruppo di Patrick Aebischer a Losanna, uno dei maggiori esperti europei di terapia genica che sembra possedere i virus giusti per trasdurre i motoneuroni, ossia per far loro arrivare le informazioni genetiche mancanti. Abbiamo mandato a Losanna i costrutti a-SMN e in questo momento stanno preparando i virus. È nostra intenzione, quindi, testarli già entro il 2007 su topi transgenici SMA. Sarà un grande sforzo e speriamo che, con i finanziamenti appropriati che abbiamo cominciato a richiedere e con le giuste collaborazioni, esso venga coronato da successo. Ciò vorrebbe dire, in tempi non lunghissimi, poter iniziare a trattare anche i bambini affetti».

Speranze e cautela

Com’è noto le forme di SMA sono varie e con diversi livelli di gravità. Potrebbero tutte godere dei benefìci di questa scoperta? «In linea teorica, sì», afferma Battaglia. «Infatti, la maggior parte delle forme cliniche di SMA è legata alla mancanza del gene SMN e quindi una terapia genica con l’a-SMN dovrebbe avere positive conseguenze per tutte. In senso più generale si può dire che ogni forma o condizione clinica con una morte selettiva dei motoneuroni potrebbe trarre beneficio da una proteina che stimoli la crescita assonale».

Dal canto suo Garattini raccomanda comunque molta cautela, sottolineando che «le prospettive terapeutiche sono ancora piuttosto lontane ed è difficile prevedere le applicazioni pratiche della nostra scoperta».

La terza linea di tendenza

Per capire infine perché i due ricercatori ritengano di avere aperto una terza via di ricerca sulla SMA, da sommare alle due già frequentate, cediamo ancora la parola a Giorgio Battaglia.

«Prima della nostra scoperta - che consiste in sostanza nell’identificazione di una seconda proteina responsabile della SMA - si sapeva già che il gene responsabile della malattia, noto dal 1995, produce una proteina detta FL-SMN. Oggi, quindi, una delle principali linee di lavoro della ricerca consiste proprio nello studio della funzione dell’FL-SMN, a livello del nucleo e della maturazione degli RNA messaggeri. Tale percorso è stato tracciato soprattutto dal gruppo di Philadelphia diretto da Gideon Dreyfuss, che non si occupava di SMA e che nel ’96 scoprì per caso il ruolo della proteina FL-SMN a livello nucleare. Si tratta di dati di grande valore scientifico, ma che hanno forse attirato l’attenzione su un aspetto del gene SMN che potrebbe non essere così importante per la genesi della malattia.

Altri scienziati, invece, si stanno concentrando nel trovare la formula per convincere il gene SMN2 (che nella SMA si conserva) a “comportarsi” come il gene SMN1 (la cui mancanza causa la malattia), ai fini di una possibile cura. In linea teorica questo sforzo è condivisibile, ma si è molto concentrato sulla produzione della proteina FL-SMN. Se quest’ultima non fosse direttamente coinvolta nella patogenesi della malattia, ci sarebbe dunque il rischio di non ottenere i risultati sperati nella ricerca di una cura razionale per la malattia. Sono stati fatti o sono in corso dei trial clinici con farmaci che dovrebbero agire in questa direzione, ma i risultati non sembrano essere positivi».

«Oltre alle due linee principali - conclude il nostro interlocutore - vi sono molti laboratori, altri approcci interessanti (staminali, silenziamento genico, diversi tipi di modelli transgenici per la SMA) e tanti validi ricercatori al lavoro a fianco delle associazioni di pazienti che specie negli Stati Uniti sono molto attente a questi aspetti della ricerca. La nostra speranza è che la scoperta dell’a-SMN inizi a creare una terza linea di tendenza - a poco a poco, perché la scienza è tendenzialmente “conservatrice” - e che questo filone di ricerca abbia un futuro luminoso».