A ritmo di jazz
di Filippo Maria Santorelli*
È stato chiamato proprio Jazz il piccolo gene regolatore sintetico al centro di una ricerca quasi tutta italiana, che fa ben sperare per future terapie contro le distrofie causate da un solo gene, come quella di Duchenne
Com’è ben noto ai lettori di DM, la distrofia di Duchenne è una malattia genetica dovuta ad una mutazione sull’enorme gene del cromosoma X che produce la proteina distrofina. Si tratta di una patologia che colpisce quasi prevalentemente i maschi e che comporta una progressiva degenerazione del tessuto muscolare, provocando via via la perdita di forza muscolare e delle abilità motorie e costringendo all’uso della carrozzina. Allo stato attuale non esiste una terapia efficace.
Trattandosi di una patologia causata da un solo gene, essa è tra quelle che gli scienziati sperano di poter guarire in futuro con la terapia genica, ad esempio iniettando nei muscoli dei pazienti un virus “navetta” che trasporti una copia sana del gene danneggiato, oppure utilizzando strategie alternative che facciano uso di molecole “antisenso”, in modo da agire come una sorta di collante che metta insieme parti integre della proteina e dopo aver superato la regione soggetta a mutazione, produca una proteina più corta di quella presente nei muscoli delle persone sane, ma ancora funzionante.
Un gene regolatore sintetico
Nel nostro organismo esiste tuttavia una proteina (l’utrofina) che è molto simile alla distrofina (omologia di circa l’80%) ma è più piccola. A differenza della distrofina, che si localizza lungo tutta la lunghezza del sarcolemma [rivestimento membranoso delle fibre muscolari striate, N.d.R.], l’utrofina ha una localizzazione più limitata alla giunzione neuromuscolare. Essa viene molto espressa alla nascita, ma poi si attenua perché parzialmente sostituita dall’attivazione del gene della distrofina. Nei pazienti con distrofia il gene dell’utrofina, pur essendo integro, è poco espresso.
La progettazione e costruzione, in laboratorio, di un gene regolatore-sintetico, in grado di controllare “su richiesta” l’espressione di un altro gene implicato in una patologia, rappresenta un promettente strumento messo a disposizione dalle biotecnologie. Teoricamente, infatti, con un “gene regolatore-sintetico” è possibile controllare l’espressione di geni detti “bersaglio”, coinvolti in diverse patologie, attivandone, attenuandone o spegnendone l’azione.
La costruzione di Jazz
Un recente studio condotto da un gruppo di ricercatori dell’Istituto di Biologia e Patologia Molecolari e dell’Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) di Roma, coordinato da Claudio Passananti assieme a Kay Davies dell’Università britannica di Oxford, e pubblicato in agosto dalla rivista «PLoS ONE», ha utilizzato questa tecnologia per proporre una promettente modalità terapeutica per la Duchenne.
In tale studio - grazie al piccolo gene regolatore sintetico denominato Jazz - si è tentato di riprogrammare l’espressione dell’utrofina che ha il vantaggio non trascurabile di essere una proteina endogena, ossia già presente nel nostro organismo. Una sua modulazione, quindi, non innescherebbe una risposta del sistema immunitario.
In particolare i ricercatori hanno ottenuto un aumento di livelli di utrofina che si è rivelato utile a sostituire le funzioni normalmente espletate dall’enorme gene della distrofina. Sebbene già diversi tentativi fossero stati effettuati per aumentare l’espressione dell’utrofina con sostanze farmacologiche nel muscolo in sviluppo o nelle fibre rigeneranti, l’originalità dello studio italiano consiste principalmente nell’aver prodotto un modello animale (topolino transgenico) che esprime un gene artificiale che lavora direttamente sul suo “gene bersaglio” nel muscolo scheletrico, senza produrre effetti secondari indesiderati.
Importante prova di principio
Sebbene vada mantenuta la cautela dovuta alle ricadute che al momento sembrano più riguardare la ricerca di base che non la pratica clinica, i suddetti risultati preliminari sono molto incoraggianti e si aggiungono al crescente numero di evidenze che suggeriscono il potenziale utilizzo delle nuove tecnologie per il trattamento di malattie dovute a mutazioni genetiche. Benché quindi il potenziale terapeutico di Jazz sia limitato dal fatto che il topolino esprime più utrofina e non distrofina, e non abbia esattamente la stessa malattia dell’uomo, si è avuta insomma un’importante “prova di principio” per la sua funzione.
Sarà ora interessante valutare i successivi risultati dello stesso gruppo di ricercatori, quando la strategia basata su Jazz sarà applicata prima incrociando il modello con il topolino “distrofico” (ossia il modello del topo mdx) e ancora di più quando a breve la stessa modalità si applicherà al cane distrofico (golden retriever), un modello che rispecchia meglio quello che la distrofina mancante fa al muscolo dell’uomo.
*Laboratorio di Medicina Molecolare dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.