L'avventura della terapia genica

Intervista a Claudio Bordignon

Dopo l'istituzione nel '94 di TIGEM (Istituto Telethon per la Genetica e la Medicina), diretto dal dottor Ballabio, è nato recentemente, sempre presso l'Ospedale San Raffaele di Milano, anche l'Istituto Telethon di terapia genica per le malattie ereditarie ovvero il TIGET (Telethon Institute for Gene Therapy), specificamente dedicato allo studio di questo orientamento terapeutico.
DM ha intervistato il dottor Claudio Bordignon, direttore del nuovo centro, sulle prospettive che queste ricerche aprono per i malati neuromuscolari.

Come è organizzato TIGET e quali sono i suoi obiettivi?

Diversamente da TIGEM, destinato soprattutto all'identificazione e alla caratterizzazione di nuovi geni, TIGET è dedicato specificamente all'utilizzo di geni per la terapia.

Per quanto riguarda l'organizzazione (anch'essa diversa da quella di TIGEM, che dipende completamente da Telethon), si tratta di una joint-venture, di una sorta di contributo comune tra Telethon e il San Raffaele, nel quale già esisteva il programma di terapia genica per le malattie genetiche.

TIGET è organizzato in una serie di gruppi dedicati a singole malattie o a "sistemi-bersaglio" contenenti più malattie, con la collaborazione in certi casi anche di unità esterne.

Il laboratorio copre un'area di circa 850 mq e vi lavora una trentina di persone solo nella ricerca di base, cui va aggiunta l'unità di trapianto di midollo del San Raffaele con un'altra trentina di elementi tra personale infermieristico e medico. In totale, quindi, circa ottanta persone, comprendendo anche i laboratori diagnostici, clinici, di ricerca di base e l'unità di applicazione di terapia genica.

In questo progetto il San Raffaele ha messo a disposizione il suo personale e i mezzi tecnici, mentre Telethon ha contribuito soprattutto nell'ambito delle borse di studio e in quello dell'allestimento dei nuovi laboratori e dell'acquisto di nuove apparecchiature, potenziando un'attività prima più contenuta.

C'è anche collaborazione con gruppi stranieri?

Al di là dei normali contatti con gruppi stranieri nell'ambito di specifiche problematiche scientifiche, alcuni progetti si inseriscono all'interno di operazioni finanziate anche dalla Comunità europea.

In cosa consiste, a suo parere, la principale differenza tra la terapia genica ed altre terapie tentate senza successo in passato?

Il principio teorico della terapia genica è molto semplice. Tecnicamente molto difficile è invece la sua realizzazione pratica.

L'idea è quella di sostituire quel gene che nelle cellule dei pazienti affetti da malattie genetiche è alterato (ad esempio il gene della distrofina nel caso delle distrofie muscolari), con un gene sano clonato in laboratorio (e quindi, necessariamente, dopo l'identificazione e il chiarimento delle funzioni cui esso presiede), mediante un qualsiasi veicolo che possa portarlo all'interno della cellula malata. Tale operazione dovrebbe ristabilire il corretto funzionamento dell'organismo.

Dal punto di vista pratico, però, gli ostacoli sono notevoli. Ad esempio, essendovi geni molto diversi tra loro, bisogna trovare - cosa non facile - il vettore adatto. Il gene stesso poi deve funzionare in modo "appropriato": spesso infatti una proteina la cui mancanza provoca una determinata patologia - se prodotta nel momento sbagliato, nelle cellule sbagliate o in quantità eccessiva - può dar luogo a una malattia anche più grave. Inoltre, il trattamento non deve indurre una risposta immunitaria dell'organismo contro il gene o contro la cellula corretta.

Il vantaggio fondamentale della terapia genica rispetto al trapianto di mioblasti, ad esempio, per il quale il problema principale era l'attecchimento delle cellule del donatore, è che essa si fa direttamente nelle cellule del paziente, eliminando così in buona parte i problemi di rigetto.

Rigetto a parte, la progressione della malattia limitava probabilmente, nella fibra alterata, la capacità di fondersi col mioblasto introdotto, un aspetto che oggi si comincia a comprendere meglio.

Il suo gruppo di ricerca ha recentemente ottenuto importanti risultati nel trattamento di bambini affetti da immunodeficienza ADA, i cosiddetti "bubble boys" di cui DM si è già occupato. Cosa ha "funzionato" nel trattamento di questa patologia e cosa invece "non funziona" ancora per le patologie neuromuscolari?

Va detto innanzitutto che il gene dell'immunodeficienza ADA è molto più piccolo e ha una regolazione meno complessa rispetto a quello, ad esempio, della distrofina.

E' diversa poi, e più conosciuta, la biologia della cellula-bersaglio: rispetto alla cellula muscolare, il midollo è un tessuto che si manipola da almeno due decenni (per esempio per il trapianto in caso di leucemia) e su cui si ha molta esperienza.

Considerando le maggiori conoscenze sul tessuto ematopoietico, e dunque le maggiori probabilità di successo, l'immunodeficienza ADA è stata scelta come prima patologia su cui tentare la terapia genica, perché è dai sistemi in cui questo tipo di intervento è efficace che si può imparare di più, comprendendo perché certe cose "funzionano" e altre no.

Ci può aggiornare sulle più recenti acquisizioni in ambito di terapia genica?

Sull'utilizzo di nuovi vettori c'è stato un grosso investimento da parte della comunità scientifica, ed è questa forse la branca in cui ci sono stati i progressi maggiori. Sarebbe comunque sbagliato aspettarsi l'improvvisa scoperta di un vettore che possa essere utilizzato in tutti i sistemi. E' importante infatti che il pubblico, le associazioni, i pazienti e i familiari non traggano, da successi particolari, come quello per l'ADA, conclusioni affrettate sulla possibilità di applicare con successo il medesimo trattamento ad altre patologie. Ogni sistema ha caratteristiche particolari legate alle cellule-bersaglio, al tipo di gene, alle caratteristiche del fenotipo, a come insorge la malattia e così via: tutte variabili che fanno di ogni progetto di terapia genica un progetto nuovo.

E' chiaro che da ogni successo si acquisiscono informazioni utili anche per altre patologie, ma all'acquisizione di informazioni non segue automaticamente la risoluzione di tutti i problemi legati all'applicazione della terapia.

Anche questo, insomma, è un settore che, come tutta la scienza, avanza a piccoli passi: i risultati verranno dalla somma di decine e decine di piccoli aggiustamenti tecnici, che speriamo ci permetteranno nel tempo, partendo da successi all'inizio parziali, di trattare un numero sempre maggiore di pazienti.

Ricordiamo soltanto i problemi e le polemiche che hanno accompagnato all'inizio la pratica dei trapianti d'organo, un tipo di chirurgia oggi considerato normale, con percentuali di successo molto alte. Ma ci sono voluti circa vent'anni!

Una volta messa a punto, la terapia genica funzionerebbe solo per i neonati e per chi non ha ancora manifestato la malattia, o anche per chi è già malato?

Non è facile, allo stadio attuale della ricerca, dare una risposta precisa, ma si possono fare delle previsioni teoricamente corrette.

E' probabile che quanto più sarà precoce la diagnosi, tanto più efficace sarà la terapia. Ci si aspetta cioè di poter almeno arrestare la malattia, di fermarne la progressione allo stadio in cui è, quando si inizia il trattamento.

E' possibile che, soprattutto nelle malattie trattate fin dagli stadi iniziali, possa verificarsi un po' di "reversione", di miglioramento. E' difficile, però, con le conoscenze attuali, immaginare di poter risanare completamente un muscolo in gran parte sostituito da tessuto fibrotico, pur considerando che un muscolo anche ridotto, per esempio al 30%, ma da quel momento messo in grado di funzionare, ha la possibilità di sviluppare un processo di ipertrofia di compensazione, recuperando funzionalità fino al 60, 70, o addirittura all'80%.

Sempre parlando di patologie neuromuscolari, quali sono i settori in cui si sono avuti i maggiori progressi?

E' difficile sintetizzare le numerose scoperte particolari sulle singole patologie.

Posso citare l'esempio delle malattie demielinizzanti da mancanza di enzimi, in cui si stanno facendo importanti progressi nella messa a punto di tecniche per far arrivare al neurone direttamente l'enzima mancante con procedure di terapia genica.

Nella distrofia muscolare i progressi maggiori riguardano la possibilità di aumentare la produzione nell'organismo di proteine simili alla distrofina che possano surrogarne la funzione e la comprensione della biologia del sistema di riparazione del muscolo.

In conclusione, quale contributo possono dare le associazioni dal punto di vista dell'informazione scientifica e per favorire il rapporto dei pazienti con medici e ricercatori?

Da una parte è importante che le associazioni contribuiscano a mantenere forte la motivazione a promuovere la ricerca.

Un altro aspetto determinante è dato poi da una buona organizzazione dell'assistenza e della selezione dei pazienti, per l'accesso ai diversi protocolli clinici via via che si sviluppano.

Fondamentale, infine, anche per un buon rapporto tra medici e malati, è una corretta informazione che non ingeneri aspettative immotivate, ma alimenti solo speranze che siano fondate.

Articolo tratto da DM 122 (aprile 1996) - DM è il periodico dell'Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare Direzione Nazionale. Ha sede in Via P.P. Vergerio 19 - 35126 Padova. Tel. (049) 8025248 - Fax (049) 8025249. E-mail redazionedm@eosservice.com