Italia e Francia a confronto

a cura della Redazione di DM

Malattie neuromuscolari verso le terapie? Italia e Francia a confronto: questo il tema del Convegno internazionale medico-scientifico organizzato dalla UILDM in occasione delle XXXVI Manifestazioni Nazionali dell’Associazione, svoltesi in maggio a Genova. Italia e Francia, infatti, giocano oggi un ruolo di primo piano nella ricerca neuromuscolare europea e in questa occasione autorevoli esperti italiani e d’oltralpe sono intervenuti in merito alle strategie terapeutiche presenti nei rispettivi paesi.

E’ stato Corrado Angelini, presidente della Commissione medico-scientifica UILDM, a ricordare in esordio come nel nostro Paese si stia dedicando particolare attenzione all’approccio farmacologico alle patologie neuromuscolari, nel tentativo di migliorare la situazione dei pazienti, che non possono attendere la messa a punto di una terapia genica risolutiva la quale, per una sorta di divisione strategica dei compiti, costituisce invece l’ambito di studio privilegiato dai ricercatori francesi.

Tra i vari trial farmacologici condotti in Italia, particolarmente interessanti risultano quelli con il deflazacort, uno steroide, condotti nell’ambito della distrofia di Duchenne: una serie di studi in doppio cieco ha infatti evidenziato un rallentamento della perdita di forza che ha ritardato fino a un anno e quattro mesi la perdita della deambulazione. Rimangono da chiarire il momento più opportuno per iniziare il trattamento e i dosaggi più indicati per minimizzare gli effetti collaterali (il più importante di essi è l’aumento di peso), contro i quali, ad esempio, sembra utile una terapia a giorni alterni.

Per quanto riguarda altri trial sulle distrofinopatie in corso nel mondo, è da segnalare la sperimentazione, negli Stati Uniti, dell’anabolizzante oxandrolone, che sembra dare un certo beneficio.

Per altre malattie neuromuscolari si sta valutando anche l’impiego di altri fattori che promuovono la massa muscolare, in particolare i beta-agonisti adrenergici, capaci di indurre in alcuni modelli animali una redistribuzione del grasso e dei substrati energetici, influendo perlopiù sulla mobilizzazione degli acidi grassi e dell’insulina: essi sono oggi studiati in fase preliminare nella distrofia facio-scapolo-omerale, nella sclerosi laterale amiotrofica e nella glicogenosi II da difetto dell’enzima maltasi acida. Per quest’ultima patologia, interessanti novità provengono dall’Olanda, dove una ditta farmaceutica ha sviluppato la glucosidasi acida, che si intende impiegare nei bambini affetti.

Nella malattia di McArdle, invece, è in corso in Inghilterra un trial con piridossina e vitamina B6 e altrove si è tentato anche il trapianto dei mioblasti.

Riguardo poi la miastenia grave, per cui esistono già numerosi trattamenti, si è appurato recentemente che l’uso dell’azatioprina, un immunosoppressivo, consente di diminuire le dosi di prednisone, limitandone in questo modo gli effetti collaterali, così come la ciclosporina permette di ridurre l’uso di altri steroidi, in particolare nelle forme severe.

Successivamente Jon Andoni Urtizberea, delegato generale dell’Istituto di Miologia di Parigi e direttore dell’European NeuroMuscular Centre (recentemente succeduto ad Alan Emery), ha ricordato come, in campo neuromuscolare, dopo la descrizione della distrofia di Duchenne nella seconda metà del secolo scorso, non si siano avuti progressi fino al 1987, momento di svolta, grazie alla scoperta della distrofina negli Stati Uniti. Ma si è trattato, in quell’occasione, di un anno significativo anche per l’avvio del Telethon francese, voluto dall’AFM, l’Associazione francese contro le miopatie, una realtà nata nel 1958 per la volontà di pazienti e familiari che ha sùbito avvertito la necessità di una strategia ben precisa in ambito di ricerca.

Innanzitutto, per poter studiare una cura di queste malattie, era necessario identificarne le cause genetiche: a questo scopo è stato creato Genethon - laboratorio specializzato che ha sviluppato questo settore e che a tutt’oggi dispone della banca di DNA più grande d’Europa - avviando al contempo collaborazioni internazionali. I progressi degli ultimi anni nell’identificazione dei geni alterati nelle miopatie hanno permesso di ipotizzare varie tecniche di terapia genica, per introdurre il gene sano nelle cellule muscolari malate, tra cui l’utilizzo di virus o di altri vettori sintetici.

L’Istituto di Miologia di Parigi - struttura voluta dall’AFM tre anni fa, in cui collaborano proficuamente medici, ricercatori e pazienti - sta preparando un primo esperimento di terapia genica su pazienti Duchenne, che dovrebbe consistere in un’iniezione del gene distrofina nel bicipite, per testare, prima ancora dell’efficacia stessa del trapianto genico, una sua eventuale tossicità, giacché è ancora prematuro pensare di poter curare la malattia in questa fase. La sperimentazione dovrebbe partire in autunno e coinvolgere non più di cinque pazienti; le modalità non sono ancora ben definite, anche perché si attende il parere dell’Agence de Medicament, l’organismo governativo che in Francia decide sulle sperimentazioni.

Va detto comunque che, anche se l’ambito specifico delle malattie neuromuscolari poco interessa i grandi gruppi farmaceutici, di contro, quello della terapia genica in generale gode di grandi investimenti da parte di tali aziende. Per studiare la terapia genica, l’AFM ha creato una specifica struttura, Genethon III, mentre l’impegno per coinvolgere maggiormente le realtà farmaceutiche si è concretato nel progetto chiamato Genopoli, grazie al quale decine di piccole ditte di biotecnologie sono confluite a Evry, nella stessa sede di Genethon, con la "benedizione" del potere politico.

Ma oltre che per queste e per altre interessanti prospettive di terapia (tra cui l’utilizzo dell’utrofina e la terapia cellulare), l’AFM mantiene costante l’attenzione anche per tutti gli aspetti della presa in carico quotidiana di un paziente neuromuscolare, come la gestione dei problemi respiratori, cardiaci e ortopedici e l’utilizzo di adeguati supporti tecnologici: i progressi in questi settori hanno positivamente inciso sulla speranza e la qualità della vita di questi soggetti.

Marc Y. Fiszman, membro del Comitato scientifico dell’AFM, ha spiegato dal canto suo come gli scopi di questo organismo siano essenzialmente di promuovere presso le istituzioni e le realtà accademiche lo studio del muscolo e della terapia delle miopatie e di fornire al contempo consulenza all’Associazione in merito alle strategie di ricerca.

La terapia genica delle miopatie richiede ancora tempo e la risoluzione di importanti problemi tecnici, tra cui quello di riuscire a somministrare diffusamente i vettori dei geni terapeutici in tutto il corpo in una grande varietà di muscoli. Nei laboratori francesi qualche dato incoraggiante è emerso per quanto riguarda il cuore, che è un "organo isolato": si sta infatti mettendo a punto un metodo di somministrazione capace di far esprimere un gene (per il momento un "marcatore") nel 50% della massa cardiaca. Bisognerà poi verificare se l’espressione di un gene terapeutico in questa percentuale comporterà effettivamente dei benefici significativi per tale organo.

Un altro significativo problema è quello di far durare per tutta la vita l’espressione del gene terapeutico. Nei ratti si è riusciti a prolungarla fino a quasi due anni, ma si tratta di modelli animali molto differenti dall’uomo e dalla vita breve, e non è ancora chiaro quanto ciò incida su questi tempi, i quali potrebbero magari allungarsi in altri organismi. Occorrono dunque ulteriori verifiche, fermo restando anche il problema della risposta immunologica, che si sta comunque affrontando con risultati promettenti.

Fiszman ha ricordato infine anche i progressi in ambito di terapia cellulare, tecnica che consiste nel reintrodurre nell’organismo vere e proprie cellule sane, con un principio che ricorda quello dei trapianti. Per essa si intravedono nuove prospettive, tra cui quella aperta dai ricercatori italiani Cossu e Mavilio, che hanno scoperto precursori di cellule muscolari in derivati del midollo osseo, cioè in elementi capaci di viaggiare nella circolazione sanguigna: ciò fa pensare alla possibilità - per il momento solo teorica - di prelevare tali precursori, ottenerne in laboratorio un numero adeguato, inserirvi il gene mancante e reintrodurli attraverso il sangue nei muscoli per ricostruirli, senza dover ricorrere a iniezioni nei tessuti.

Francesca Pasinelli, coordinatrice scientifica del Telethon italiano, ha concluso ricordando che, grazie alla maratona televisiva, l’Italia da due anni supera la media europea negli investimenti per la ricerca genetica.

La ricerca su una malattia genetica può dividersi in quattro momenti: l’individuazione del difetto genetico; lo studio della fisiopatologia, ovvero del funzionamento del gene e delle conseguenze delle sue alterazioni; la costruzione di modelli animali; la ricerca clinica. In termini pratici, le prime fasi hanno ripercussioni positive soprattutto sulle possibilità di diagnosi e di individuazione dei portatori. Per quanto riguarda la parte clinica, le uniche possibilità di intervento risolutivo sono rappresentate dalla terapia genica e dagli interventi in utero. Ma ricerca clinica significa anche studiare la storia naturale della malattia ed eventuali trattamenti farmacologici non risolutivi, ma che possano portare un beneficio.

Gran parte dei finanziamenti di Telethon vengono destinati alla ricerca di base e notevoli risultati sono stati finora ottenuti nell’identificazione dei geni e dei meccanismi di molte malattie. Tra i risultati clinici, è da ricordare il trattamento con terapia genica dell’immunodeficienza combinata grave e il trapianto di midollo in utero.

Come accade anche negli Stati Uniti, si sente ora la necessità di premere sulla ricerca clinica e sulla collaborazione con le industrie farmaceutiche. Telethon sta lavorando per attivare questa sinergia tra le aziende e i vari centri specializzati e per favorire la reciproca collaborazione di questi ultimi, in modo che - insieme all’approfondimento degli aspetti clinici delle varie malattie - si possano distinguere i trattamenti in qualche modo utili da quelli che non lo sono e proporre nuovi protocolli con farmaci debitamente testati.