Nuove prospettive dal midollo

Intervista a Fulvio Mavilio

Dalla ricerca Telethon una notizia che sembra aprire un nuovo scenario nella lotta alle distrofie muscolari: un gruppo di ricercatori coordinati da Fulvio Mavilio, codirettore del TIGET (Istituto Telethon per la terapia genica) di Milano e da Giulio Cossu dell'Università "La Sapienza" di Roma, ha identificato nel midollo osseo una cellula che contribuisce alla rigenerazione del tessuto muscolare.

Di questa importante scoperta - che modifica alcune precedenti convinzioni circa la provenienza delle cellule impegnate in questi processi e i cui dati sono recentemente apparsi sulla prestigiosa rivista "Science" - ci parla Fulvio Mavilio, in un'intervista esclusiva a DM.

Qual è esattamente l'importanza di questa scoperta?

Fino ad oggi, le conoscenze a disposizione ci dicevano che nel periodo postnatale sia l'accrescimento che la riparazione muscolare sono a carico di particolari cellule (chiamate cellule satelliti o mioblasti) localizzate all'interno del muscolo e nei pressi delle fibre muscolari. Nella fase di crescita dopo la nascita, oppure quando, a causa ad esempio di un trauma, il tessuto dev'essere riparato, tali cellule sono in grado di proliferare, nonché di fondere, di differenziare e di formare nuove fibre muscolari.

Noi però abbiamo scoperto che esistono cellule in grado di entrare nel muscolo dal circolo sanguigno e di partecipare alla riparazione, provenendo dal midollo osseo. Ne abbiamo dimostrato l'esistenza trapiantando midollo osseo geneticamente marcato - le cui cellule cioè sono state rese riconoscibili mediante l'inserimento di un gene che produce in esse una particolare colorazione blu - da un ratto transgenico ad un altro in cui è stato prodotto un danno muscolare e riconoscendo poi nel muscolo riparato di quest'ultimo fibre contenenti cellule del midollo del donatore.

I pochi tentativi di terapia della distrofia finora effettuati erano basati sul trapianto di mioblasti, cioè di cellule situate nel muscolo. Si tratta di un procedimento, tentato qualche anno fa in California, molto difficile dal punto di vista pratico: le cellule venivano reperite da donatori tramite biopsie, era difficile ottenerne un numero rilevante e non si riusciva a far sì che crescessero e si espandessero in modo utile a riparare il danno muscolare.

Il trapianto di midollo è invece una tecnica che esiste da trent'anni e che è molto sicura: si tratta in sostanza di un'iniezione endovena. Se riuscissimo quindi a dimostrare che le cellule da noi scoperte nel ratto esistono anche nell'uomo e possono essere trapiantate allo stesso modo per riparare la muscolatura scheletrica di un paziente distrofico (che ha tutt'altro peso rispetto a un topolino), allora questa potrebbe essere una strada interessante per la terapia della distrofia.

Quali saranno i passi successivi?

Nel modello animale abbiamo riscontrato la riparazione - operata da cellule in parte presenti nel ratto, in parte provenienti dal trapianto di midollo - di un danno muscolare che abbiamo provocato con una tossina. Tale danno - definito "acuto" - non è paragonabile a quello provocato dalla distrofia, che è cronico, degenerativo e si esprime in tempi abbastanza lunghi. Il passo successivo sarà quello di tentare di curare il ratto distrofico (detto anche mdx, che riproduce in parte la malattia umana a causa di una mutazione che induce la carenza della stessa proteina), mediante un trapianto di midollo da un ratto sano, e di accertare se vi saranno dei benefici costanti e in quali tempi.

L'obiettivo seguente - in senso logico, anche se in realtà vi stiamo già lavorando - sarà dimostrare che queste cellule esistono anche nel midollo umano, identificarle con precisione (capire se si tratti di cellule staminali del sangue o di altro) e studiarne la funzionalità e manipolabilità: tutti parametri utili in una prospettiva di impiego terapeutico.

Se questi due momenti daranno risultati positivi, si potrà pensare all'inizio della sperimentazione clinica di fase uno sui pazienti, cioè una fase pilota su un numero molto ristretto di individui, non curativa, ma semplicemente esplorativa, per capire ad esempio se le cellule riescono a riparare anche un solo piccolo muscolo, se si può utilizzare il midollo geneticamente modificato dei pazienti stessi, se si deve ricorrere invece a quello di un donatore e così via.

Quali sono le linee di ricerca più battute nel TIGET (Istituto Telethon per la terapia genica), di cui lei è codirettore?

TIGET è nato di recente, nel '94, e rappresenta una reale collaborazione paritaria tra Telethon - che sponsorizza i costi variabili della ricerca e alcuni progetti particolari - e l'Istituto scientifico "San Raffaele", che contribuisce con i costi fissi legati ad esempio alla struttura e agli stipendi del personale.

Telethon finanzia TIGET triennalmente, sulla base di progetti da noi presentati, che devono essere approvati dall'apposita Commissione Scientifica. Attualmente si sta lavorando sulla distrofia muscolare, sulle imnunodeficienze genetiche (quello sulla carenza di adenosina-deaminasi è stato il primo intervento di terapia genica in Europa ed è ormai ampiamente in fase clinica), sulle malattie lisosomiali (in particolare la leucodistrofia metacromatica, patologia molto grave che porta danni neurologici irreversibili) e su un progetto minore finanziato dall'Associazione per la Fibrosi Cistica, che studia appunto le potenzialità della terapia genica per questa patologia.

Oltre che sulle singole patologie o su specifici gruppi di esse, lavoriamo continuamente anche su progetti per così dire orizzontali, di tipo tecnologico, volti soprattutto al miglioramento dei vettori (i mezzi molecolari per trasferire i geni) e al controllo della risposta immune dell'organismo nei confronti dei nuovi geni che vi inseriamo.

Siamo ancora così lontani dalla terapia genica per le distrofie muscolari?

Per alcune (anche se poche e molto rare) patologie genetiche la terapia genica è ormai una realtà e anche in altri settori, ad esempio nel cancro, tale orientamento sta avendo sviluppi molto interessanti e promettenti.

Per quanto riguarda la distrofia, siamo ancora lontani dalla possibilità di applicare un'efficace terapia genica, poiché essa - pensiamo ora alla distrofia di Duchenne - è da un lato una patologia semplice, in quanto dovuta alla mancanza di un solo gene, ma anche molto complessa, perché coinvolge tutto il tessuto muscolare, che rappresenta circa il 50% della massa corporea.

Estrarre dal muscolo cellule e reintrodurle dopo averle modificate, che è la tecnica classica della terapia genica, è molto difficile: è un tipo di tessuto assai compatto e diffuso e risulta problematico raggiungere tutti i muscoli in modo efficace.

La terapia genica della distrofia non è dunque una prospettiva immediata e anche se stanno partendo nel mondo (in particolare negli Stati Uniti) alcune sperimentazioni cliniche di cui attenderemo con interesse i risultati, essa richiederà ancora parecchi anni di ricerca prima di poter divenire una pratica corrente.

Molte speranze riponiamo nelle cellule da noi scoperte, che contiamo di poter iniziare a sperimentare clinicamente intorno al 2000 e grazie alle quali speriamo si potranno aggirare alcuni dei grossi problemi tecnici che ancora permangono nella messa a punto della terapia genica per la distrofia.

Quali sono, a suo avviso, i più rilevanti problemi etici della ricerca biomedica?

Non si può fare, a mio avviso, medicina senza un fondamento etico. Il problema è complesso e variegato, ma sottolineerei come particolarmente importante l'aspetto della corretta informazione del paziente - in particolare di chi viene introdotto nei protocolli di sperimentazione clinica - rispetto a ciò che gli viene proposto.

Vanno illustrati nel modo più chiaro possibile rischi e benefici e le prospettive reali dei percorsi che si vanno a intraprendere. Un aspetto a mio avviso che non si può sempre risolvere in modo adeguato col semplice utilizzo del foglio di consenso informato ormai impostosi in tutto il mondo.

Il rapporto tra medico e paziente è insomma un punto etico cruciale, mentre altri aspetti su cui più si sofferma l'opinione pubblica sono spesso "falsi problemi", montati dalla stampa: pensiamo ai recenti allarmismi sulla manipolazione genetica.

Ma se è giusto richiedere un'etica professionale al medico e allo sperimentatore, questa dovrebbe essere imprescindibile anche da parte di chi fa informazione. Del resto manca in Italia, diversamente che in altri paesi, la figura professionale del giornalista scientifico e questo tipo di informazione risulta difficile nel nostro paese anche per le carenze della cultura scientifica di base dell'uomo medio, che per lo più non trova nel suo percorso formativo e scolastico un'impostazione che avvicini la scienza al suo quotidiano.

Per tornare alle pratiche di manipolazione genetica di cui tanto si parla, qui invece a mio avviso si viaggia su binari abbastanza sicuri e credo che la società sia sufficientemente attrezzata - non mancano del resto anche in Italia appositi comitati etici e protocolli ministeriali - per fronteggiarne i rischi: ciò che si paventa quindi in termini di creazione di "mostri da laboratorio" interessa più la fantascienza che gli scienziati veri.

In questo senso realtà come Telethon o come l'AIRC (Associazione Italiana Ricerca sul Cancro) e la UILDM hanno un ruolo doppiamente importante, perché, oltre a promuovere la ricerca, contribuiscono in modo significativo - molto meglio che non gli organi di informazione per così dire "istituzionali" - a una corretta divulgazione medico-scientifica e a una crescita culturale su questi temi in Italia.

Articolo tratto da DM 130 (maggio 1998) - DM è il periodico dell'Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare Direzione Nazionale. Ha sede in Via P.P. Vergerio 19 - 35126 Padova. Tel. (049) 8025248 - Fax (049) 8025249. E-mail redazionedm@eosservice.com