Terapia: conto alla rovescia?

Si sente parlare da qualche mese di trial clinici, riguardanti la distrofia, ormai imminenti sia negli Stati Uniti che in Francia.

Abbiamo direttamente interpellato i ricercatori impegnati in questo importante settore, cercando anche di capire la situazione italiana.

Stati Uniti

Le dichiarazioni di Ronald Schenkenberger, direttore della Research & Patient Services Administration dell'MDA (Muscular Dystrophy Association) ci sembrano particolarmente significative sulla situazione della terapia genica negli Stati Uniti: "Consapevole dell'urgenza di procedere nei trial clinici di terapia genica in pazienti affetti da malattie neuromuscolari, l'MDA e i suoi collaboratori stanno lavorando a stretto contatto con l'FDA (Food and Drug Administration) verso questo obiettivo. In questo senso siamo felici di poter dire che l'approvazione di un primo trial pare imminente. Esso riguarderà pazienti affetti da distrofia dei cingoli.

La sicurezza degli interventi sugli individui coinvolti è di capitale importanza: i nostri ricercatori, di concerto con l'FDA, hanno stabilito, sulla base di recenti studi, che il vettore per il trasporto del gene che è stato individuato per la terapia genica nella distrofia dei cingoli è ad uno stadio di sviluppo tale da poter essere impiegato a ragion veduta in un possibile trial. Questi sviluppi sono molto incoraggianti e apriranno la strada per proseguire con trial su altre forme di distrofia e altre patologie neuromuscolari.

E' un momento veramente emozionante nella storia della ricerca MDA. Progressi scientifici si susseguono rapidamente e ci sono tutte le ragioni per guardare al futuro con ottimismo".

Sulla questione abbiamo chiesto un commento anche al presidente della Commissione medico-scientifica UILDM, Corrado Angelini.

"In relazione alle sperimentazioni americane di terapia genica, ho parlato personalmente con Jerry Mendell (direttore del centro statunitense in cui si compie la parte clinica del trial). Il trial proposto riguarda la terapia genica delle distrofie dei cingoli (dovute a difetti di alfa, beta, gamma-sarcoglicani). I vettori utilizzati sono dei virus adeno-associati, resi non patogeni, che verranno iniettati nel muscolo estensore breve, nella zona tibio-tarsica della gamba. I pazienti saranno studiati con risonanza magnetica nucleare e mediante biopsie di controllo. Mendell ha sollecitato il Centro per le malattie neuromuscolari di Padova a collaborare alla sperimentazione.

La prospettiva di poter introdurre nel muscolo le proteine del sarcoglicano mediante terapia genica è sicuramente di grande interesse scientifico per le prospettive terapeutiche che apre. La sperimentazione già effettuata sul modello animale della malattia dei cingoli (il criceto con difetto di delta-sarcoglicano) ha dato ottimi risultati.

Per quanto riguarda la terapia genica della distrofia di Duchenne, si tratta di un progetto diverso, che prevede la sperimentazione sul muscolo bicipite brachiale in un piccolo gruppo di pazienti. Entrambe le sperimentazioni sono condotte con il supporto dell'MDA e sotto il controllo della FDA.

Questo è un periodo molto interessante per la ricerca: gli sviluppi sia nella diagnosi che nella terapia genica si stanno susseguendo in rapida sequenza e portano ad un ragionevole ottimismo sulle applicazioni future. Allo stadio attuale, per altro, i trial per le distrofie vanno considerati in una fase di sperimentazione, ma non di offerta clinica immediata".

Francia

Per la situazione in Francia, abbiamo interpellato Andrea Pavirani, vicedirettore scientifico della Transgene di Strasburgo, azienda specializzata nella produzione di vettori per la terapia genica, che collabora con l'AFM (Association Française contre les Myopathies): "Si tratta di un progetto di ricerca clinica che è già stato sottoposto alle autorità francesi. Se verrà ottenuta l'approvazione, il trial potrà cominciare nel 1999. Esso riguarderà soltanto pazienti con distrofia di Duchenne e coinvolgerà nove persone (in tre gruppi di tre pazienti ciascuno), con età non inferiore a 15 anni e con forza muscolare misurabile nell'area iniettata (cioè il bicipite anteriore). Per quanto riguarda la tecnica, si tratterà di un'iniezione intramuscolare di DNA plasmidico in grado di produrre nel muscolo la distrofina umana.

L'obiettivo è quello di analizzare il trasferimento del cDNA codificante per la distrofina umana, la sua espressione e un'eventuale risposta immunitaria contro la proteina. Va detto che non ci si attende per il momento alcun beneficio terapeutico.

L'espressione della distrofina e l'eventuale risposta immunitaria saranno analizzate nell'arco di un mese, cui seguirà un lungo periodo di sorveglianza. Non sarà però analizzato alcun parametro terapeutico.

Parteciperà al progetto l'Istituto di miologia e Servizio di medicina interna dell'Hôpital Salpetrière di Parigi, con la collaborazione del Laboratorio di biochimica e genetica dell'Hôpital Cochin di Parigi".

Italia

Per concludere, abbiamo chiesto a Gian Antonio Danieli, membro della Commissione medica UILDM e vicepresidente della Commissione scientifica Telethon, quali sono le principali novità italiane.

"Negli ultimi anni - ci ha segnalato Danieli - Telethon ha ottenuto una serie crescente di successi nella ricerca di base, nell'identificazione di geni-malattia e nel chiarimento di punti importanti della patogenesi a livello molecolare. I tempi sono ormai maturi per passare ad un impegno deciso nel settore della sperimentazione clinica.

In Italia è già stata effettuata con successo da parte di Corrado Angelini, finanziato da Telethon, una sperimentazione clinica di somministrazione di corticosteroidi per rallentare la progressione della distrofia di Duchenne. Inoltre, altri finanziamenti Telethon a studi riguardanti l'assistenza respiratoria e la prevenzione di complicanze cardiache hanno dato ottimi risultati, che si sono tradotti in un significativo aumento della durata di vita dei pazienti. Telethon è convinto che, mentre sono in corso gli esperimenti di terapia genica (destinati a dare risposte solo tra alcuni anni), si debba avviare immediatamente una serie di trial con farmaci già disponibili, che potrebbero rallentare ulteriormente la progressione della malattia o ridurne significativamente le complicanze. Perciò Telethon ha organizzato una serie di discussioni tra clinici e ricercatori italiani esperti nel settore, al fine di individuare quali trial potrebbero essere realizzati in tempi brevi. Le discussioni sono state molto costruttive, tanto che già sono state individuate sperimentazioni possibili per la distrofia di Duchenne e di Becker e per le amiotrofie spinali di tipo 2 e 3 (Kugelberg-Welander). Sono state discusse anche eventuali prospettive di sperimentazione per la distrofia miotonica e per quella facio-scapolo-omerale.

Prima della fine del '98 verranno definite le linee della sperimentazione e i farmaci da utilizzare. Si tratta di trial di fase II o III, dato che i farmaci proposti sono già registrati. I risultati sono perciò attesi in tempi brevi. Un eventuale trattamento benefico avrebbe un'immediata applicazione su larga scala.

E' particolarmente importante che la strategia proposta da Telethon in Italia in questo settore sia stata adottata anche dall'European NeuroMuscular Centre, che si prepara a varare un analogo programma di sperimentazione di farmaci a livello europeo.

Sono iniziative che non solo servono a introdurre nuovi trattamenti capaci di rallentare il decorso della malattia, ma creano le competenze e la rete operativa in grado di avviare rapidamente la sperimentazione della terapia genica, qualora venissero ottenuti risultati incoraggianti dai trial di fase I attualmente in programma. Sono particolarmente felice di constatare, quindi, che dopo tanti anni di buio, finalmente qualcosa si sta concretamente muovendo nel settore della terapia".

Articolo tratto da DM 132 (novembre 1998) - DM è il periodico dell'Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare Direzione Nazionale. Ha sede in Via P.P. Vergerio 19 - 35126 Padova. Tel. (049) 8025248 - Fax (049) 8025249. E-mail redazionedm@eosservice.com