Ventilazione preventiva e precoce

Prosegue il dibattito sull'efficacia della ventilazione "preventiva - precoce" nella distrofia muscolare di Duchenne. Nel numero precedente di DM, alcuni esperti italiani avevano commentato i risultati della ricerca francese condotta dal professor Raphael e pubblicati da "Lancet".

Come si ricorderà, in questo studio venivano messi a confronto due gruppi di pazienti, entrambi con uguale compromissione della capacità vitale, ma senza alterazioni emogasanalitiche cliniche, il primo sottoposto a ventilazione, l'altro non trattato. Il lavoro di Raphael concludeva che non si rilevavano miglioramenti della capacità vitale nel gruppo ventilato e che anzi in quest'ultimo si constatava una maggior mortalità.

Diversi i pareri, molte volte contrastanti tra di loro, della comunità scientifica internazionale su tali risultati.

I gruppi inglesi (che fanno capo ai professori Muntoni e Simonds) concordano con Raphael nel ritenere controindicata la ventilazione preventiva nei soggetti con distrofia di Duchenne asintomatici. Segnalano nel contempo la possibilità che parte delle complicanze presentate dai pazienti appartenenti al gruppo sottoposto a ventilazione, dello studio condotto da Raphael, potrebbero dipendere da un'eccessiva riduzione dell'anidride carbonica legata proprio alla ventilazione meccanica.

Critiche all'impostazione del lavoro sono state invece mosse dal professor Rideau di Poitiers, promotore della ventilazione "preventiva" (cioè in presenza del solo deficit di capacità vitale), il quale ha sollevato dubbi sui criteri diagnostici utilizzati nella scelta dei pazienti (contestando ad esempio l'assenza di valutazioni genetiche), sulla metodologia dello studio, sulla non adeguata considerazione degli effetti della ventilazione nasale in rapporto alla capacità vitale, sulla gestione del trattamento delle infezioni bronchiali.

A queste critiche hanno risposto gli autori della ricerca, ribadendo l'omogeneità di trattamento dei due gruppi, per quanto concerne soprattutto problemi relativi a infezioni bronchiali e complicanze cardiache, e confermando la certezza nel ritenere inutile la terapia ventilatoria precoce nel ritardare l'evoluzione clinica dell'insufficienza respiratoria; questo, in considerazione dei valori di capacità vitale e della comparsa di ipercapnia (i cui valori nei due gruppi sono risultati sovrapponibili). In ogni caso non viene messo in discussione il trattamento tempestivo dell'insufficienza respiratoria.

Sull'argomento, pubblichiamo questa volta il punto di vista di Luciano Merlini, del Laboratorio di patologia neuromuscolare dell'Istituto ortopedico Rizzoli di Bologna e di Lucia Ines Comi, del Servizio di cardiomiologia e miologia del I Policlinico di Napoli.

Merlini: L'insufficienza respiratoria è la più seria minaccia per la vita dei pazienti con distrofia di Duchenne. I muscoli respiratori, come i muscoli delle gambe e delle braccia, vanno, in questa malattia, incontro a un progressivo processo di distruzione e vengono sostituiti da un tessuto fibroso e grasso che non ha le proprietà contrattili ed elastiche del tessuto muscolare.

E' ormai ben noto che il coinvolgimento respiratorio nella distrofia di Duchenne avviene attraverso tre fasi. Nella prima la riduzione dell'efficienza dei muscoli respiratori determina la riduzione dei volumi polmonari (sindrome restrittiva), non tale però da compromettere gli scambi gassosi. Questi ultimi, nella seconda fase, risultano compromessi nel sonno notturno (fase di desaturazione notturna), ma tale situazione non viene rivelata dagli esami respiratori effettuati durante il giorno in condizione di veglia. Per questo tipo di "soffocazione", il sonno diviene agitato, perde la sua funzione ristoratrice e il giovane si sveglia male, è torpido durante il giorno, tende ad addormentarsi facilmente e perde appetito e peso. La terza fase, infine, è quella dell'insufficienza respiratoria conclamata, nella quale anche gli scambi gassosi durante il giorno risultano compromessi.

Rispetto a questo modello di sviluppo, si possono proporre tre tipi di ventilazione meccanica: la prima nella fase di normale saturazione diurna e notturna, che può essere solo "preventiva", la seconda nella fase di scompenso ("desaturazione") notturno, che si può a giusta ragione chiamare "precoce", infine la terza, quando vi è desaturazione sia notturna che diurna, che è evidentemente "tardiva".

Lo studio francese è stato organizzato per valutare l'efficacia della ventilazione "preventiva". In realtà, nell'ambito di esso, sono stati inclusi soggetti con assenza di segni diurni di scompenso, ma dei quali non è stato valutata la situazione di saturazione notturna. Non è dato quindi di sapere chi e quanti desaturavano o non desaturavano durante il sonno notturno. Di conseguenza, a quanti è stata fatta una ventilazione "preventiva" e chi invece ha ricevuto una ventilazione "precoce"?

E' questa senza dubbio la prima, più grossolana lacuna dell'esperimento. Ma non finisce qui. Senza sapere se un particolare paziente avesse o no problemi di saturazione notturna, gli veniva adattato l'apparecchio, che doveva usare di notte, durante il giorno, in modo da migliorare del 10% almeno la pressione di anidride carbonica che, per definizione, di giorno, era già normale.

E ancora, i trentacinque ragazzi del "gruppo ventilazione" sono stati seguiti da diciassette centri diversi. Il che vuol dire che qualche centro avrà avuto in ventilazione un solo paziente e altri, la maggior parte, poco meno di quattro o cinque. Quale esperienza si poteva maturare trattando uno o pochissimi pazienti?

Infine, durante l'esperimento, circa la stessa proporzione di ragazzi nel gruppo di ventilazione e in quello di non ventilazione sono andati incontro a insufficienza respiratoria conclamata, ma solo un terzo di quelli ventilati sono stati adeguatamente trattati per questo.

Vi sono, nello studio francese, ulteriori punti che sono stati criticati da altri gruppi che praticano la ventilazione "precoce". Ma penso che sia sufficiente quanto ho messo in evidenza per comprendere quanto poco idoneo fosse il piano sperimentale messo in atto per valutare la ventilazione "preventiva".

Non mi risulta che alcun gruppo al mondo pratichi una ventilazione "preventiva" nella distrofia di Duchenne, che del resto, a mio avviso, non ha senso. Molti gruppi invece, particolarmente in Europa, propongono e attuano con successo la ventilazione "precoce", cioè a dire quando si è già manifestata la fase di scompenso respiratorio notturno. Tutti questi gruppi hanno in carico diversi o numerosi pazienti e quindi hanno maturato una sufficiente esperienza per sopperire ai problemi che spesso tale ventilazione pone: intolleranza della mascherina nasale, perdita di aria tra maschera e viso, rigonfiamento dello stomaco ecc.

Il risultato finale dell'esperimento francese era che il gruppo ventilato preventivamente aveva una maggiore mortalità rispetto a quello non ventilato. Nel lavoro francese veniva infine citata come esperienza di ventilazione preventiva quella da noi pubblicata nel 1989, affermando che da tale studio non si evidenziava un effetto di prolungamento della sopravvivenza.

La nostra però era soltanto, all'epoca, una comunicazione iniziale: avevamo infatti trattato solo sei pazienti, di cui uno in fase di insufficienza respiratoria conclamata e cinque con aumento notturno dell'anidride carbonica. Avevamo verificato che la ventilazione fosse ben tollerata e dopo dieci mesi in media di trattamento le prove respiratorie non si erano deteriorate, come era prevedibile in assenza di ventilazione meccanica.

Ora, spronati dall'incredibile risultato avverso del gruppo francese, siamo andati a ricontrollare questi sei pazienti, cinque dei quali erano stati ventilati precocemente. Ebbene, al dicembre 1994, quattro di quelli ventilati precocemente vivevano ancora ad un'età compresa tra i 20 e i 24 anni, mentre il quinto era deceduto a 23 anni. Il sesto paziente, quello trattato quando era già in insufficienza respiratoria, ipercapnico di giorno e con capacità vitale di 480 ml a 20 anni, è deceduto all'età di quasi 27 anni, dopo 6 anni e mezzo di ventilazione meccanica.

In conclusione, mentre la probabilità di sopravvivenza nell'esperienza di Raphael era a 3 anni dell'89%, nel gruppo non ventilato, e del 65% in quello ventilato, la nostra è risultata del 100% a 6 anni e del 67% successivamente ai 6 anni, se includiamo anche il paziente trattato già in fase terminale e dell'80% se consideriamo solo i 5 pazienti trattati precocemente. Quindi i nostri risultati sono completamente differenti da quelli di Raphael e in favore dell'applicazione della ventilazione precoce.

In conclusione, ritengo che la pratica della ventilazione meccanica "precoce" nella distrofia di Duchenne sia efficace nel prolungare la sopravvivenza dei pazienti con questa malattia e che la ventilazione "preventiva" sia un non senso, ma che il suo effetto non sia stato in alcun modo chiarito dall'esperienza del gruppo francese.

Comi: E' un po' difficile per me dare un giudizio sul lavoro del professor Raphael per le seguenti ragioni:

- non è menzionato alcun dato riguardante le indagini di genetica molecolare o di esame della distrofina su cui si basa la diagnosi di Duchenne; essendo riportata l'età dei soggetti (salvo errori di stampa) tra gli 11 e i 33 anni, può sorgere il dubbio che qualche altro tipo di miopatia (Becker?) sia compreso nella casistica;

- da quanto si legge nell'introduzione del lavoro, non sembra che il professor Raphael sia molto aggiornato su ciò che concerne il coinvolgimento cardiaco e le cause di morte nella distrofia muscolare di Duchenne;

- in un punto della ricerca si afferma che "non è stato trovato alcun trattamento specifico per ritardare la morte" (nel testo inglese: "no specific treatment has been found to delay death"). Ciò implicherebbe l'inutilità della stessa ventilazione assistita nella fase avanzata della malattia, l'inutilità del trattamento degli episodi di scompenso cardiaco, l'inutilità dei trattamenti volti al prolungamento del tempo di deambulazione con conseguente ritardo nell'insorgenza delle deformità toraciche da posizione;

- è infine difficile giudicare i risultati del trial, specialmente per ciò che concerne la maggiore mortalità nel gruppo dei soggetti trattati, avendo scarsi riferimenti sugli esami clinico-strumentali dei soggetti stessi, che si riferiscano ad organi ed apparati diversi da quello respiratorio. Gli autori si limitano infatti a riferire di un più alto numero di soggetti con ipocinesia [riduzione della motilità, n.d.r.] del ventricolo sinistro nel gruppo dei trattati e di un più alto numero di soggetti con turbe della conduzione nel gruppo dei non trattati.

Vorrei concludere dicendo che a mio giudizio non basta che il trial sia "controllato" o che i vari comitati etici ed associazioni abbiano dato il loro beneplacito perché un lavoro possa essere giudicato valido a dare un supporto alle conoscenze e/o un vantaggio agli affetti da malattie così gravi quale la distrofia muscolare di Duchenne.

Articolo tratto da DM 119 (agosto 1995) - DM è il periodico dell'Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare Direzione Nazionale. Ha sede in Via P.P. Vergerio 19 - 35126 Padova. Tel. (049) 8025248 - Fax (049) 8025249. E-mail redazionedm@eosservice.com