Aspetti cardiologici nelle malattie neuromuscolari

Negli ultimi dieci anni, le nuove acquisizioni nel campo della genetica e della biologia molecolare hanno dimostrato come molte malattie neuromuscolari e cardiovascolari determinate su base familiare condividessero meccanismi fisiopatologici comuni. Tali disordini sono spesso causati da mutazioni ereditarie in geni che codificano per componenti del citoscheletro e del nucleoscheletro sia nella cellula miocardica (cardiomiocita) sia nelle cellule muscolari scheletriche.

Tale impostazione è sostenuta da numerose evidenze sperimentali in modelli animali e nell’uomo. Nel topo mdx - modello di distrofia muscolare di Duchenne (DMD) - l’assenza di distrofina e le alterazioni citoscheletriche che ne derivano sono intimamente connesse ad alterazioni della contrattilità del cardiomiocita e coinvolgono un decremento della A-kinase anchoring protein muscolare (mAKAP) a livello cardiaco (1).

Tali anomalie sono inoltre associate ad una riduzione dell’espressione di geni codificanti per proteine essenziali nell’accoppiamento eccitazione-contrazione e nella regolazione dei livelli di calcio citoplasmatico, quali il recettore cardiaco per la ryanodine e la Ca²⁺ ATPase del reticolo sarcoplasmatico (1, 2).

Cardiomiopatie e sperimentazione genica

In accordo col riscontro che oltre il 90% dei pazienti con distrofia di Duchenne sviluppa una cardiomiopatia, è il fatto che la terapia genica basata sul trasferimento mediante vettori virali adeno-associati di geni della microdistrofina in topi mdx neonati si traduceva nel ripristino del complesso distrofina-glicoproteina a livello della membrana plasmatica (sarcolemma) e in un recupero significativo della contrattilità miocardica (3).

Sia la distrofina che l’alfa-actinina sono membri della famiglia delle actin-binding proteins e possono collegare il citoscheletro a canali ionici del sarcolemma della cellula miocardica. Al riguardo, è emerso come l’attività di canali del calcio essenziali per la funzionalità della cellula miocardica (contrattilità e ritmo) possa essere finemente regolata da agenti in grado di stabilizzare o distruggere il citoscheletro (3). In particolare, sia l’alfa-actinina che la distrofina si localizzano a livello del canale L del Ca²⁺ del cardiomiocita, modulandone l’attività (3).

In accordo con tale osservazione è il riscontro nel topo mdx di anomalie della conduttività del canale L del Ca²⁺ e la possibilità di ripristinare in parte la sua funzione mediante terapia genica basata sul trasferimento di geni della microdistrofina a livello miocardico (2, 3).

In questo contesto, è di particolare interesse la scoperta di un sovraccarico citoplasmatico di Ca²⁺ e di una sovraespressione del gene della prodinorfina e di specifici recettori nucleari della dinorfina B in cardiomiociti di Syriam hamsters cardiomiopatici (4-7), modello sperimentale caratterizzato dall’associazione di miopatia scheletrica, dovuta ad assenza di distrofina, e cardiomiopatia ipertrofica ereditaria primitiva. Infatti, il gene della prodinorfina e la dinorfina B identificano un sistema endorfinergico di cruciale importanza nella regolazione della contrattilità e della crescita miocardica e dell’omeostasi intracellulare del Ca²⁺ nel cardiomiocita (8, 9).

Specifiche isoforme della distrofina sviluppano inoltre intimi rapporti con il nucleo cellulare, dando luogo a complesse interazioni e localizzazioni subcellulari nel corso del differenziamento neuronale (10, 11).

E’ ormai sempre più evidente come il nucleoscheletro rappresenti un elemento fondamentale nel modulare e determinare cambiamenti complessi della struttura e della funzione della cromatina e come le alterazioni dello spazio tridimensionale del nucleo si traducano in cambiamenti su vasta scala della trascrizione genica (12). Lo studio del ruolo del complesso della distrofina in tale contesto è ancora in una fase iniziale e potrebbe ricevere un impulso fondamentale in un prossimo futuro dal recente sviluppo di strategie di genomica molecolare per un’analisi su vasta scala dell’espressione genica, quali i DNA microarrays (13) e la Serial Analysis of Gene Expression (SAGE) (14).

Declino della funzionalità cardiaca

Anche nell’uomo il declino della funzionalità cardiaca rappresenta parte della storia naturale di molte malattie neuromuscolari. L’insorgenza di cardiomiopatia e scompenso cardiaco nella distrofia di Duchenne e in quella di Becker e di disturbi della conduzione elettrica dell’impulso in pazienti con distrofia di Emery-Dreifuss, sindrome di Kearns-Sayre e distrofia miotonica possono rappresentare cause preponderanti di mortalità (15). Al riguardo, vengono frequentemente riportate fibrillazione atriale e tachiaritmie ventricolari in numerosi pazienti con malattie neuromuscolari di diversa eziologia (15).

Rivisitare prognosi e terapia

Alla luce di quanto fin qui esposto in questa breve rassegna, si impone una rivisitazione sistematica dell’approccio prognostico-predittivo e terapeutico in campo cardiovascolare nei pazienti affetti da malattie neuromuscolari. Essi dovrebbero essere sottoposti ad un preciso inquadramento clinico rispetto al rischio sia di morte aritmica sia di scompenso cardiaco.

Il monitoraggio sistematico delle dimensioni cardiache, degli spessori settali e parietali ventricolari, della contrattilità e della cinetica segmentaria mediante ecocardiografia rappresentano un elemento di alto valore predittivo del rischio cardiovascolare. Allo stesso modo, il monitoraggio elettrocardiografico dinamico Holter costituisce un utile strumento di valutazione di aritmie e ischemie miocardiche, soprattutto di forme silenti dal punto di vista soggettivo.

Il rischio cardiovascolare può essere sostanzialmente ridotto dall’uso di farmaci da tempo disponibili in campo cardiovascolare. Gli inibitori dell’angiotensin converting enzyme, i beta-bloccanti, e i diuretici rappresentano un supporto prezioso nel trattamento delle disfunzioni ventricolari del paziente con malattia neuromuscolare.

Il fatto che il miocardio di topi mdx sia risultato essere particolarmente vulnerabile al sovraccarico pressorio in vivo suggerisce che anche nel paziente con disordini neuromuscolari l’ipertensione arteriosa possa configurarsi come un contesto predisponente verso l’insorgenza di scompenso cardiaco.

Il monitoraggio dei valori pressori e la correzione di quadri ipertensivi anche lievi devono essere quindi considerati parte integrante dell’approccio clinico a questi pazienti. In non pochi casi, l’impianto di un pace-maker può senz’altro rappresentare un provvedimento salvavita.

Bibliografia

(1) Rohman MS, Emoto N, Takeshima Y, Yokoyama M, Matsuo M, Decreased mAKAP, ryanodine receptor, and SERCA2a gene expression in mdx hearts, Biochem. Biophys. Res. Commun. 310:228-235, 2003.
(2) Sadeghi A, Doyle AD, Johnson BD, Regulation of the cardiac L-type Ca²⁺ channel by the actin-binding proteins alpha-actinin and dystrophin, Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 282:C1502-1511, 2002.
(3) Yue Y, Li Z, Harper SQ, Davisson RL, Chamberlain JS, Duan D, Microdystrophin gene therapy of cardiomyopathy restores dystrophin-glycoprotein complex and improves sarcolemma integrity in the mdx mouse heart, Circulation 108:1626-1632, 2003.
(4) Ventura C, Pintus G, Fiori MG, Bennardini F, Pinna G, Gaspa L, Opioid peptide gene expression in the primary hereditary cardiomyopathy of the Syrian hamster. Part I: Regulation of prodynorphin gene expression by nuclear protein kinase, C. J. Biol. Chem. 272:6685-6692, 1997.
(5) Ventura C, Pintus G, Tadolini B, Opioid peptide gene expression in the primary hereditary cardiomyopathy of the Syrian hamster. Part II: Role of intracellular calcium loading, J. Biol. Chem. 272:6693-6698, 1997.
(6) Ventura C, Pintus G, Opioid peptide gene expression in the primary hereditary cardiomyopathy of the Syrian hamster. Part III: Autocrine stimulation of prodynorphin gene expression by dynorphin, B. J. Biol. Chem. 272:6699-6705, 1997.
(7) Ventura C, Maioli M, Pintus G, Posadino AM, Tadolini B, Nuclear opioid receptors activate opioid peptide gene transcription in isolated myocardial nuclei, J. Biol. Chem. 273:13383-13386, 1998.
(8) Ventura C, Capogrossi MC, Spurgeon HA, Lakatta EG, k-Opioid receptor stimulation increases pH and myofilament Ca²⁺ sensitivity in cardiac myocytes, Am. J. Physiol. 261:H1671-H1674, 1991.
(9) Ventura C, Spurgeon HA, Lakatta EG, Guarnieri C, Capogrossi MC, Kappa and delta opioid receptor stimulation affects cardiac myocyte function and Ca²⁺ release from an intracellular pool in myocytes and neurons, Circ. Res. 70:66-81, 1992.
(10) Marquez FG, Cisneros B, Garcia F, Ceja V, Velázquez F, Depardon F, Cervantes L, Rendon A, Mornet D, Rosas-Vargas H, Mustre M, Montañez C, Differential expression and subcellular distribution of dystrophin Dp71 isoforms during differentiation process, Neuroscience 118:957-966, 2003.
(11) Hogan A, Shepherd L, Chabot J, Quenneville S, Prescott SM, Topham MK, Gee SH, Links Interaction of gamma 1-syntrophin with diacylglycerol kinase-zeta. Regulation of nuclear localization by PDZ interactions, J. Biol. Chem. 276:26526-26533, 2001.
(12) Ventura C, Maioli M, PKC control of gene expression, Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression 11:243-267, 2001.
(13) Velculescu VE, Zhang L, Vogelstein B, Kinzler KW, Serial analysis of gene expression, Science 270:484-487, 1995.
(14) Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO, Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray, Science 270:467-470, 1995.
(15) Sachdev B, Elliott PM, McKenna WJ, Cardiovascular Complications of Neuromuscular Disorders, Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 4:171-179, 2002.

 

A cura di Carlo Ventura, del Laboratorio di Biologia Molecolare e Ingegneria delle Cellule Staminali, Istituto Nazionale di Biostrutture e Biosistemi dell’Università di Bologna.

Componente della Commissione Medico-Scientifica UILDM.