Le distrofie congenite

Cosa sono le distrofie muscolari congenite?

Con il termine di distrofie muscolari congenite (DMC) viene indicato un gruppo di malattie clinicamente eterogenee e relativamente frequenti nella popolazione, che esordiscono abitualmente entro il primo anno di vita e sono trasmesse con carattere autosomico recessivo.

Ciò significa che l'alterazione del DNA è presente in entrambi gli elementi di una coppia di cromosomi ed è quindi necessario che vi siano due copie del gene affetto perché la malattia si manifesti. Generalmente entrambi i genitori sono portatori e il rischio di ricorrenza della malattia, per una coppia che abbia già avuto un figlio affetto, è del 25% ad ogni gravidanza.

Negli anni più recenti, questo gruppo di malattie è stato via via meglio definito. Se ne stanno infatti individuando continuamente nuove forme e aggiornando la classificazione.

 

Come si caratterizzano dal punto di vista clinico?

Pur tenendo conto che l'estrema eterogeneità clinica e le continue scoperte rendono difficile trattare in modo dettagliato tutte le forme di queste malattie, è comunque possibile fornire una serie di indicazioni generali.

Le distrofie congenite sono caratterizzate da debolezza muscolare diffusa, abitualmente simmetrica e prevalentemente prossimale (interessa cioè i muscoli vicini all'asse mediana del corpo). Nei casi in cui il deficit motorio sia già presente nella vita intrauterina - determinando così limitazioni nella motilità in utero - si avranno retrazioni articolari, configuranti un quadro di artrogriposi multipla congenita.

In alcune forme è possibile l'acquisizione del cammino autonomo e di una discreta autonomia funzionale, mentre altre determinano deficit motori più severi. I riflessi sono diminuiti/assenti.

Per quanto poi riguarda la progressione, essa è variabile, così come il possibile interessamento del muscolo cardiaco e dell'apparato respiratorio. In molte forme vi è anche un coinvolgimento di vario tipo e gravità del sistema nervoso centrale: esso può essere subclinico (cioè evidente solo attraverso esami strumentali) o clinicamente evidente e può coinvolgere sia la sostanza bianca dell'encefalo sia la migrazione neuronale, ovvero l'architettura del sistema nervoso centrale.

 

Quali sono le forme principali?

Si è già detto che oggi sono note molte forme di distrofie congenite e che si tratta di un campo in continua evoluzione e riclassificazione. Fino a pochi anni fa, invece, la classificazione si basava essenzialmente sulle caratteristiche cliniche principali e sul Paese di provenienza. Alcuni aspetti di quella classificazione sono validi ancor oggi, ma le nuove scoperte hanno reso necessario considerare diverse prospettive.

Attualmente, quindi, si preferisce tener conto sia delle caratteristiche cliniche, sia del difetto genetico e biochimico sottostanti. Si possono perciò considerare:

• forme legate a difetti genetici riguardanti proteine coinvolte nella glicosilazione (meccanismo biochimico che regola molte attività cellulari e attraverso il quale vengono aggiunti dei gruppi glucidici ad una proteina) del distroglicano (proteina legata alla distrofina, che fa parte della membrana basale della cellula muscolare);
• forme dovute ad alterazioni genetiche riguardanti proteine che compongono la matrice extracellulare del muscolo scheletrico (collagene 6; laminina alfa 2 o merosina; integrina alfa 7);
• forme legate ad alterazioni di geni che codificano per proteine delle quali ancora non si conosce la funzione.

Ciascuno di questi gruppi, poi, contiene varie forme e ognuna di esse può avere manifestazioni variabili.

 

Che cos'è la merosina, sulla quale si basava fino a poco tempo fa la classificazione delle distrofie muscolari congenite?

La merosina, o laminina alfa-2, è una proteina che funge da legame tra la membrana e la matrice extracellulare. E' codificata sul cromosoma 6 ed è stata individuata intorno al 1993-94.

Successivamente a tale scoperta, le forme di distrofie muscolari congenite erano state quindi classificate in merosino-positive, nelle quali la merosina è presente e merosino-negative, nelle quali invece è assente. Quest'ultimo gruppo presentava anche una certa omogeneità clinica, mentre l'altro era definito solo per esclusione e comprendeva forme clinicamente anche molto diverse tra di loro, che negli anni successivi sono poi state meglio inquadrate. Si tratta comunque di una classificazione oggi ritenuta superata.

I soggetti che presentano difetto completo di merosina hanno di solito un quadro clinico piuttosto severo e non acquisiscono la deambulazione, sebbene vi possano essere eccezioni. Inoltre, il sistema nervoso centrale è coinvolto, sia pure in forma subclinica: si osservano, ad esempio, alla risonanza magnetica alterazioni della sostanza bianca con distribuzione caratteristica, ma il livello cognitivo è abitualmente del tutto adeguato e solo in alcuni casi si presentano lievi anomalie nella percezione visuo-spaziale. Poiché la merosina è presente anche nel sistema nervoso periferico, è possibile individuare una neuropatia in queste persone, che però in genere non ha rilevanza clinica.

Esistono poi molte varianti con merosina parzialmente ridotta e quadro clinico abitualmente meno severo.

 

E' vero che oggi le maggiori novità riguardano soprattutto le forme cosiddette merosino-positive?

E' proprio così. Infatti, in questo grande gruppo composto da malattie ove la merosina è presente, troviamo forme di distrofie congenite come quella da alterazione della Fukutin Related Protein (FKRP), proteina così definita per analogie con la fukutina, ma diversa da essa. Tale forma è detta anche MDC1C. Qui la merosina può essere in parte ridotta secondariamente, mentre vi è un'importante riduzione dell'alfa-distroglicano, che in realtà è presente, ma sul quale non è avvenuto il processo di glicosilazione.

Il quadro clinico di questa forma è piuttosto severo, con impossibilità ad acquisire la deambulazione. Nota peculiare è che questo stesso gene è coinvolto in una forma di distrofia a distribuzione cingolare (LGMD2I). In questi casi si parla di "forme alleliche".

 

Quali sono le altre forme da segnalare?

Ve ne sono molte altre, tra le quali la distrofia di Ullrich, legata ad alterazioni del collagene tipo VI e caratterizzata da importanti retrazioni articolari prossimali (vicine al tronco), associate a lassità delle articolazioni distali (lontane dal tronco), torcicollo, scoliosi e grave andamento clinico.

Vi è poi la distrofia congenita con insorgenza precoce di rigidità del rachide, legata alla selenoproteina N1, codificata sul cromosoma 1. La distrofia congenita con insufficienza respiratoria e ipertrofia muscolare, abitualmente caratterizzata da severa compromissione del diaframma e ipertrofia muscolare generalizzata (cromosoma 1). La distrofia congenita con ipotrofia cerebellare, associata a deficit cognitivo.

Infine, il grande gruppo delle Muscle Eye Brain Disease (MEB), caratterizzate dall'insieme di gravi alterazioni della corteccia cerebrale (a livello della struttura e dello spessore della corteccia) e da problemi dell'occhio di vario tipo (unitamente alle alterazioni muscolari), oltre che da prognosi severa.

 

Come si arriva alla diagnosi?

Come sempre, è fondamentale innanzitutto un buon esame clinico e un'attenta raccolta dei dati anamnestici. In tutte queste forme, poi, è molto utile la biopsia muscolare: l'esame istopatologico, infatti, rivela alterazioni che possono variare da modesti segni miopatici a un quadro aperto di distrofia, con degenerazione, necrosi e rigenerazione delle fibre (a volte anche con infiltrati infiammatori). In genere si osserva una scarsa progressione della degenerazione muscolare dopo i quattro anni di età

Altro esame molto utile è la risonanza magnetica (encefalo) che può dimostrare alterazioni della sostanza bianca caratteristiche di alcune forme, così come peculiari alterazioni della corteccia dell'encefalo.

Inoltre, può essere di aiuto nell'inquadramento di alcune forme anche la risonanza magnetica muscolare (esame in verità non molto comune), la quale dimostra un interessamento selettivo di alcuni gruppi rispetto ad altri.

Infine, quando è possibile, l'analisi genetica consente la definizione di una diagnosi precisa.

 

Come vanno seguiti i pazienti nel tempo?

L'evoluzione clinica e la prognosi sono molto diverse da forma a forma e da caso a caso, e al momento non esistono terapie risolutive.

L'attenzione alle posture, alle retrazioni e a tutto ciò che può facilitare l'autonomia motoria è naturalmente indicata per tutte le forme di distrofia congenita. Inoltre, si dovranno impostare controlli della funzionalità cardiaca e respiratoria in sonno e veglia, determinandone la frequenza sia in base alla situazione clinica del singolo, sia tenendo presente quanto si conosce dell'evoluzione delle singole forme.

Quando necessario, dovrà anche essere impostata un'adeguata terapia dell'epilessia che può accompagnarsi all'interessamento del sistema nervoso centrale. Andranno inoltre previste attente valutazioni neuroftalmologiche (studio delle patologie della neuroretina o delle vie ottiche) e ortottiche (strabismo e problemi ad esso connessi), per le forme che abbiano coinvolgimento oculare. Infine, si rendono indispensabili opportuni interventi relativi ai possibili deficit cognitivi presenti in alcune forme.

Va ribadito in conclusione trattarsi di un ambito in continua ridefinizione ed evoluzione ed è quindi particolarmente importante ricordare che esistono ancora forme non note, delle quali non si conosce né il difetto genetico né l'evoluzione clinica.

 

A cura di Angela Berardinelli del Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell'Età Evolutiva - IRCCS Istituto Fondazione "Istituto Neurologico C. Mondino" di Pavia.

Componente della Commissione Medico-Scientifica Nazionale UILDM.