Steroidi e distrofia di Duchenne*

A Naarden (Paesi Bassi), dal 2 al 4 aprile 2004, si è tenuto un workshop per fare il punto sul trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e definire la necessità di trial clinici relativi principalmente all’uso di steroidi (prednisolone/prednisone e deflazacort) nella DMD stessa.

L’incontro, promosso dall’ENMC (European NeuroMuscular Centre) Clinical Trial Network ,con il supporto addizionale dell’UPPMD (United Parent Projects Muscular Dystrophy), ha visto riuniti 32 partecipanti rappresentanti di genitori (United Parent Projects Muscular Dystrophy), clinici e fondazioni che promuovono la ricerca scientifica sulle malattie neuromuscolari (l’Association Francaise contre les Myopathies, l’americana Muscular Dystrophy Association e la Fondazione Telethon italiana).

Durante il meeting è emersa una grave preoccupazione da parte dei genitori per la scarsa disponibilità di steroidi in alcuni Paesi e sono stati presi in considerazione vari problemi relativi alla molteplicità di regimi di somministrazione ed alla necessità di ottenere informazioni precise riguardo al tipo più indicato di steroide e al regime ritenuto più corretto. Questi aspetti sono stati evidenziati sia dalla discussione degli studi presenti in letteratura - che sono stati oggetto di accurata revisione Cochrane - sia dalla grande varietà di pratiche riferite dai partecipanti al meeting (almeno sette differenti regimi di somministrazione degli steroidi).

Non ci può più essere alcun dubbio sul fatto che l’uso di steroidi nei bambini, ancora deambulanti ma affetti da Duchenne, possa influenzare la storia naturale della malattia. I bambini trattati con dosi giornaliere riescono a camminare più a lungo, godono di una migliore funzione respiratoria, possono ritardare nel tempo il ricorso alla chirurgia della spina dorsale e potrebbero beneficiare di una migliore funzionalità cardiaca rispetto ai bambini non trattati. I benefici derivanti dall’uso di steroidi in ragazzi che hanno già perso la capacità di deambulare non sono invece ancora stati stabiliti. I due tipi principali di steroidi utilizzati (prednisone/prednisolone e deflazacort) sembrano essere ugualmente efficaci.

Gli effetti collaterali osservati nell’uso a lungo termine di steroidi nella Duchenne sono principalmente i seguenti:

• Aumento di peso (che potrebbe essere minore con il deflazacort)
• Minore statura
• Cataratta asintomatica (principalmente con il deflazacort)
• Assottigliamento osseo e possibili fratture
• La comparsa di disturbi di tipo psichico e comportamentale

Ciononostante molti centri hanno utilizzato steroidi con un protocollo quotidiano per molti anni e sono ben noti diversi modi per prevenire o trattare molti di questi effetti collaterali.

Sono conosciute, infatti, numerose modalità alternative nell’uso degli steroidi per cercare di minimizzarne gli effetti collaterali. Tra queste c’è ovviamente la possibilità di usare dosaggi più bassi, oppure un regime di somministrazione a giorni alterni o periodi intermittenti (10 giorni sì/10 giorni no) o solo durante il weekend. Il razionale alla base della scelta di questi regimi alternativi è di assicurare all’organismo un periodo di riposo dagli steroidi, e/o con alcuni regimi (ma non tutti) fornire una dose generalmente minore.

Chi utilizza tutti questi diversi regimi riferisce che essi producono un effetto positivo nel migliorare la forza e la funzione nella distrofia di Duchenne. E tuttavia, nessuno di questi metodi è stato formalmente testato, comparandolo all’uso quotidiano di steroidi per vedere se esista un’effettiva differenza nell’efficacia e nel livello di riduzione degli effetti collaterali.

E’ stato concordato quindi che gli steroidi costituiscono al momento uno standard ottimale di trattamento nella distrofia di Duchenne e che rappresentano un riferimento rispetto al quale si dovranno giudicare altri eventuali trattamenti. Per fornire nuovi elementi sull’efficacia dei diversi singoli regimi è necessario un trial che valuti a lungo termine l’efficacia e gli effetti collaterali di una serie di regimi diversi in comparazione con una somministrazione quotidiana continua.

 

Durante il meeting sono stati discussi i vari aspetti del protocollo da adottare, con lo scopo di evidenziare eventuali differenze di trattamento sulla funzione e sulla forza muscolare e per monitorare e minimizzare quanto più possibile gli effetti collaterali. Il trial ideale, infatti, oltre a testare diversi regimi di somministrazione, dovrebbe anche essere in grado di mostrare il metodo migliore per prevenire i problemi cardiaci e proteggere la resistenza ossea e migliorare la qualità di vita del malato.

Dal momento che il trial richiederà il reclutamento di un gran numero di pazienti, sarà necessario uno sforzo multinazionale e il coinvolgimento di finanziatori internazionali. Nell’incontro sono state studiate le strategie da adottare per il suo sviluppo e finanziamento.

In aggiunta a questo trial, si è deciso che possa essere utile sviluppare alcune informazioni di base da diffondere sul monitoraggio e la gestione dei possibili effetti collaterali degli steroidi nella Duchenne.

I due problemi principali sono legati alla densità ossea e all’aumento di peso. I bambini affetti dalla Duchenne possono avere problemi di questo tipo anche indipendentemente dalla somministrazione di steroidi e perfino i bambini molto piccoli affetti dalla DMD a volte presentano ossa meno robuste del normale. Si ritiene che ciò sia dovuto al fatto che essi sono meno attivi rispetto ad altri bambini. L’esercizio fisico aiuta le ossa a crescere forti, quindi i bambini affetti da Duchenne dovrebbero essere incoraggiati ad essere attivi. Per la crescita delle ossa è importante infatti assicurare adeguati livelli di vitamina D e di calcio. Il miglior modo di ottenere questo risultato è tramite la dieta e l’adeguata esposizione ai raggi del sole, mentre gli integratori alimentari e i supplementi non sono altrettanto efficaci. A causa della maggiore debolezza delle ossa, i ragazzi affetti da Duchenne possono incorrere in un rischio maggiore di fratture ossee che comunque vengono riparate regolarmente. E’ in ogni caso importante che il periodo di immobilizzazione delle fratture sia il più breve possibile.

L’uso di steroidi nella distrofia di Duchenne ha molteplici effetti sulle ossa. L’aumento di forza ottenuto favorisce un maggiore esercizio fisico che può a sua volta contribuire a rafforzare le ossa. E tuttavia gli steroidi sono noti per avere un effetto di indebolimento sulle ossa, ciò che può diventare l’effetto predominante nel lungo termine. La dieta e l’esposizione ai raggi del sole, come abbiamo già detto, sono attualmente i metodi migliori per prevenire questi problemi. Le fratture degli arti nei ragazzi trattati con gli steroidi possono essere curate nello stesso modo che nei ragazzi non trattati. Nell’uso a lungo termine di steroidi, alcuni clinici hanno notato un indebolimento delle ossa della schiena e questo può in qualche raro caso provocare dolore che comunque può essere trattato con successo. L’esigenza di prevenire questi problemi dovrà essere un punto fondamentale dei prossimi trial.

Il peso è un’ulteriore preoccupazione nelle persone trattate con steroidi. Infatti, i ragazzi affetti da Duchenne a volte tendono ad accumulare troppo peso. Questo può essere in parte messo in relazione con il loro ridotto grado di mobilità e la tendenza ad ingrassare può essere massima quando la loro attività comincia a diminuire. L’aumento di peso costituisce di per se stesso un problema che rende più difficoltoso camminare. I dolci e i fast food dovrebbero essere evitati il più possibile. Oggi sono disponibili molte alternative a queste “tentazioni” e sono molto diffusi cibi a basso contenuto calorico o alternativi a grosse quantità di cibo.

La necessità di controllare il peso è anche più importante nei bambini affetti da Duchenne trattati con steroidi. L’appetito infatti aumenta immediatamente nelle persone trattate con questi farmaci e la famiglia dev’essere perciò preparata a questo. Il più alto rischio per l’aumento di peso legato agli steroidi si verifica nei primi mesi di assunzione. Se si riesce quindi a prestare una maggiore attenzione ad un’alimentazione sana e corretta in questa fase i problemi possono essere ridotti. Nella dieta dei bambini trattati con steroidi potrebbe essere utile inserire cibi che provvedano ad un discreto apporto di calcio e di vitamina D.

 

*La presente scheda è il frutto di quanto discusso nel corso del 124° workshop internazionale dell’ENMC (European NeuroMuscular Centre), di Naarden (Paesi Bassi). Tale workshop è stato organizzato da Katie Bushby (Gran Bretagna), Robert Griggs (Stati Uniti), Richard Hughes (Gran Bretagna), Francesco Muntoni (Gran Bretagna) e Andoni Urtizberea (Francia).

 

Scheda a cura della redazione di DM. Si ringraziano per la collaborazione Anna Ambrosini (Comitato Scientifico Telethon) e Filippo Buccella (Duchenne Parent Project Italia).