di Carmelo Rodolico*
Le miastenie congenite, meglio identificabili come sindromi miasteniche congenite (CMS), sono un gruppo eterogeneo di malattie geneticamente determinate, dovute ad alterazioni di diverse componenti di quella struttura altamente specializzata che si chiama placca motrice o giunzione neuromuscolare e che consente la trasmissione del segnale tra nervo e muscolo per garantire la contrazione muscolare.
Il malfunzionamento della giunzione neuromuscolare provoca debolezza muscolare - accentuata dall’esercizio - che abitualmente esordisce in età infantile. La prevalenza, cioè il numero di casi nella popolazione in un dato momento, è stimata intorno a 1 su 500.000 in Europa e si tratta di malattie molto più rare delle miastenie su base autoimmune, vale a dire quelle in cui si ha un’alterazione della placca dovuta ad un auto-aggressione da parte del sistema immunitario.
La placca - che come detto è il punto di interazione tra nervo e muscolo - è costituita dalla terminazione dell’assone nervoso (parte pre-sinaptica), da uno spazio detto intersinaptico e dalla fibra muscolare (spazio post-sinaptico). La trasmissione neuromuscolare avviene grazie al rilascio, in conseguenza della stimolazione nervosa, di molecole di acetilcolina (ACh), abitualmente contenute in vescicole poste nella terminazione assonale. Tali molecole, una volta rilasciate nello spazio intersinaptico, si legano quindi ai recettori per l’acetilcolina (AChR), situati nella parte corrispondente della membrana muscolare, attivando in tal modo l’apertura di canali ionici (cioè per ioni, quali il sodio e il potassio), che a loro volta attivano una serie di reazioni, fino a portare alla contrazione muscolare.
Naturalmente l’attivazione deve avere un termine e così le molecole di acetilcolina vengono rapidamente eliminate dallo spazio intersinaptico ad opera di un enzima chiamato acetilcolinesterasi, per poi essere ricaptate a livello presinaptico e ricostituite nelle vescicole, fino a ridar vita a successive stimolazioni.
Classificazione
Questa breve e molto semplificata premessa è certamente utile per capire i meccanismi che stanno alla base di queste malattie, e come vengano essenzialmente classificate oggi.
Da segnalare che tutte le CMS sono trasmesse con modalità autosomica recessiva (per ammalarsi il soggetto deve avere due copie del gene mutato), eccetto una sola forma, di cui si dirà in seguito, che è la forma da canale ionico lento, nella quale la trasmissione è di tipo autosomico dominante, cioè un soggetto affetto ha la probabilità del 50 % di trasmettere la malattia alla generazione successiva.
Ritornando alla classificazione, esistono fondamentalmente;
- Forme dovute a difetti presinaptici (difetti nella sintesi di acetilcolina, da scarsità di vescicole presinaptiche, miastenie congenite simil-sindrome di Lambert-Eaton).
- Forme dovute a difetti sinaptici (deficit di acetilcolinesterasi a livello della placca; viene interessata la componente nota come ColQ dell’enzima)
- Forme dovute a difetti post sinaptici, che costituiscono il gruppo più numeroso (anomalie cinetiche dei recettori per l’ acetilcolina - sindrome del canale lento, sindrome del canale veloce - deficit di recettori per l’acetilcolina - anomalie delle sub-unità dei canali del sodio, forme legate ad alterazione di geni che codificano per altre proteine della placca come la rapsina e la proteina DOK-7). Nell’ambito di questo gruppo sono poi da includere alcune forme di miastenia congenita caratterizzate da alterata glicosilazione di proteine (aggiunta di residui zuccherini a molecole proteiche), come la GFPT1, DPAGT1, spesso caratterizzate dalla presenza di alterazioni riscontrabili alla biopsia muscolare (aggregati tubulari) e con un particolare coinvolgimento dei muscoli prossimali dei 4 arti (cingolo scapolare e pelvico), tale da configurare una condizione prevalentemente “miopatica”.
Esistono tuttora forme di miastenia congenita non completamente caratterizzate.
Caratteristiche cliniche
Nell’impossibilità di ampliare troppo il tema, per ovvie ragioni di spazio, ma anche per la stessa estrema complessità dell’argomento, ci limitiamo a dare qui di seguito alcune indicazioni generali su questo vasto gruppo di patologie, oggetto di studio e di recenti scoperte.
Le varie CMS hanno aspetti clinici comuni. L’esordio, infatti, è generalmente precoce e solo rari casi sono stati riportati con un esordio più tardivo (adolescenza o perfino in età adulta).
I sintomi principali sono l’oftalmoplegia (paralisi della muscolatura oculare), la ptosi palpebrale (palpebre “abbassate”), la disfonia (alterazione della voce), le difficoltà di deglutizione, la paralisi della muscolatura facciale e la fatica muscolare precoce.
Nella prima infanzia il quadro è dominato dall’ipotonia, dalla scarsa mimica del volto, dalla difficoltà di suzione e da pianto debole. In realtà questi sintomi sono comuni a molte malattie neuromuscolari che si manifestano nella prima infanzia (ad esempio le miopatie congenite), ma caratteristici delle CMS sono gli improvvisi peggioramenti, legati all’esercizio o ad episodi febbrili. Come conseguenza, poi, del difetto di forza e della scarsa motilità, si associano anche retrazioni tendinee, atrofia muscolare, aspetto peculiare del volto e scoliosi.
La severità delle CMS è molto variabile e il principale fattore di rischio è costituito naturalmente dalle crisi respiratorie che possono essere scatenate da infezioni anche banali e che sono particolarmente frequenti nei primi mesi di vita, soprattutto in alcune forme come quelle presinaptiche da deficit della sintesi dell’acetilcolina. Se non adeguatamente trattati con il necessario supporto respiratorio, tali episodi possono condurre anche alla morte o a gravi disabilità secondarie a fenomeni di anossia cerebrale.
L’andamento di tali malattie è variabile anche nel singolo caso, da periodo a periodo, anche in relazione alla risposta alla terapia; è frequente, specie in alcune forme, un miglioramento dopo i primi mesi di vita.
Diagnosi e trattamenti
La diagnosi - oltre che sul sospetto clinico - si basa sull’esame neurofisiologico (elettroneurografia con stimolazione nervosa ripetitiva, elettromiografia di singola fibra e convenzionale) e sulla caratterizzazione genetica. La biopsia muscolare può essere utile nella diagnosi differenziale rispetto a forme miopatiche di altra natura, oltre che a rivelare alcune alterazioni suggestive di CMS, come ricordato prima per la presenza di aggregati tubulari.
Per quanto riguarda poi la terapia, va detto innanzitutto che essa è estremamente complessa, molto specialistica e deve essere adattata caso per caso.Varie forme rispondono alla somministrazione di anticolinesterasici (piridostigmina, neostigmina), ma nella sindrome del canale lento o da deficit di acetilcolinesterasi, ad esempio, queste stesse sostanze possono determinare addirittura un aggravamento dei sintomi. Altri farmaci utili possono essere il salbutamolo e l’efedrina, con risultati sorprendenti, specie nelle forme da mutazione DOK-7, la fluoxetina nella CMS da canale ionico lento, e la 3-4 diaminopiridina in altre forme. Infine, per tutto quanto già detto, elementi essenziali del trattamento sono naturalmente il supporto respiratorio, quello della deglutizione e la fisiochinesiterapia nelle forme in cui essi sono necessari.
*UOC di Neurologia e Malattie Neuromuscolari AOU “G. Martino”, Messina.
Testo aggiornato nel mese di agosto 2017.
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