UILDM - Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare

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La leucodistrofia metacromatica

a cura dell'Associazione per le Malattie Rare "Mauro Baschirotto"

La leucodistrofia metacromatica (MLD) è una malattia da accumulo ereditario a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata da degenerazione della mielina del sistema nervoso centrale e periferico. Il difetto consiste nel deficit dell'enzima limosomiale arisolfatasi A (ASA). Ha una frequenza di 1 su 40.000 nati vivi. E' stata descritta per la prima volta nel 1925 (Scholz), mentre il deficit enzimatico è stato identificato nel 1963. La dimostrazione della caratteristica colorazione, che ha dato il nome alla malattia, è del 1975.

Caratteristiche della MLD sono l'accumulo di solfatidi sotto forma di granuli metacromatici e la demielinizzazione, maggiormente presente nei tratti di sistema nervoso a mielinizzazione più tardiva. Nelle aree coinvolte sono presenti perdita della mielina e accumulo di solfatidi nelle cellule gliali, nelle cellule di Schwann, e in altri tessuti (rene, vie biliari, milza, pancreas, surrene).

Vi sono 7 forme cliniche:

- congenita: esordio alla nascita con crisi di apnea, cianosi, crisi epilettiche, ipotonia;

- tardo-infantile: inizia a 1-2 anni e ha decorso progressivo a quattro stadi. Prima compaiono difficoltà di deambulazione, atassia, ipotonia, neuropatia, iporeflessia, perdita delle acquisizioni motorie acquisite. Dopo alcuni mesi compaiono regressione mentale e del linguaggio, nistagmo, atrofia ottica, ipertono muscolare, poi subentra tetraparesi spastica con distonia e decerebrazione e infine vi è la completa incapacità ad alimentarsi e il decesso in media a 5 anni dall'esordio;

- giovanile a esordio precoce: inizia a 4-6 anni ed è caratterizzata da confusione mentale, atassia, incontinenza sfinterica, tremore, segni extrapiramidali, decadimento mentale, polineuropatia e atrofia ottica. Nel giro di un anno il paziente non è più in grado di camminare; rapidamente infine la malattia evolve verso la paralisi pseudobulbare e la tetraparesi spastica;

- giovanile a esordio tardivo: inizia a 6-12 anni con disturbi del comportamento, dell'apprendimento e della marcia. La progressione è lenta, ma in entrambe le forme giovanili l'aspettativa di vita arriva a circa 20 anni;

- adulta: esordisce dopo i 16 anni con demenza, disturbi comportamentali e della personalità, perdita della memoria, depressione, neuropatia, segni piramidali ed extrapiramidali, atassia; compaiono poi nistagmo, atrofia ottica, tetraparesi spastica, decorticazione. La progressione può essere rapida o lenta;

- deficienza multipla di solfatasi: inizia nel primo anno, è simile alla forma tardo-infantile e presenta segni tipici delle mucopolisaccaridosi (dismorfismo facciale, ritardo di accrescimento, epatosplenomegalia, anomalie scheletriche, ittiosi);

- deficienza di SAP-1 (proteina attivatrice non liposomiale): la proteina rappresenta la componente stabile al calore dell'enzima cerebrosoide solfato solfatasi e probabilmente presenta il substrato dell'enzima; i sintomi sono sovrapponibili alla forma giovanile.

La diagnosi di MLD si basa sulla storia, l'esame clinico, gli esami strumentali e quelli di laboratorio. La riduzione dell'attività ASA nell'urina e nei leucociti conferma la diagnosi. La velocità di conduzione nervosa è ridotta. I potenziali somatosensoriali, acustici e visivi, sono alterati. Corpi metacromatici si trovano nella biopsia dei nervi periferici. La tomografia e la risonanza magnetica cerebrale dimostrano l'atrofia e le alterazioni della sostanza bianca sottocorticale.

Di recente è possibile sia identificare gli eterozigoti, mediante misurazione in vitro dell'attività ASA nei leucociti periferici e/o nei fibroblasti in coltura, che effettuare diagnosi prenatale mediante misurazione dell'attività enzimatica su amniociti coltivati. Non vi sono per ora terapie efficaci. L'infusione intratecale o endovenosa di ASA migliora la funzionalità epatica, ma non influisce sui disturbi neurologici. Il trapianto di midollo osseo ha fornito risultati a volte incoraggianti, ritardando o rallentando il progressivo deterioramento neurologico nei pazienti affetti dalle forme infantile e giovanile della malattia.

E' già in corso la ricerca per la terapia genica dell'MLD in un progetto multicentrico che si avvale di collaborazioni internazionali. Il DNA che codifica l'Arisolfatasi A viene inserito in un genoma di retrovirus modificato e, tramite questo, trasferito nel nucleo di cellule (fibroblasti e/o cellule ematiche) del paziente.

E' in fase avanzata un progetto di ricerca promosso dall'Associazione per le Malattie Rare "Mauro Baschirotto" di Vicenza e finanziato da Telethon, che coinvolge laboratori del Dipartimento di scienza neurologiche e della visione di Verona, l'Istituto Gaslini di Genova, l'Ospedale San Raffaele di Milano e l'Ospedale Burlo Garofalo di Trieste

Allo stato attuale, sono state acquisite le sonde genetiche che hanno permesso di diagnosticare le mutazioni più frequenti. E' stata inoltre possibile la diagnosi di una forma di pseudodeficienza che riguarda il 15% della popolazione e la localizzazione di una mutazione non nota, utile alla comprensione della eziopatogenesi della malattia. Sono stati infine sottoposti a screening 33 pazienti ed è stato acquisito un nuovo substrato naturale che permette di definire con maggior precisione l'attività enzimatica verso il solfatide.

I centri di riferimento italiani per l'analisi genetico-nucleare della MLD sono:

Articolo tratto da DM 115 - agosto 1994