di Filippo Maria Santorelli*

Il termine “trial clinico” definisce uno studio farmacologico, biomedico o salute-correlato sull’uomo, che segue dei protocolli predefiniti. Lo scopo ultimo è quello di verificare che una nuova terapia sia sicura, efficace e migliore di quella normalmente impiegata e correntemente somministrata. Si tratta pertanto del fondamento stesso della medicina basata sull’evidenza, offrendo modalità organizzate e scientifiche per le migliori prove e sperimentazioni possibili e ottenendo risultati sostanziali sui vantaggi e gli svantaggi dei diversi trattamenti. Senza i trial clinici, il progresso nella lotta contro le malattie sarebbe bloccato.
Esistono trial in cui i ricercatori intervengono direttamente, attraverso la somministrazione di farmaci o altre sostanze – con successiva valutazione degli effetti – e trial, invece, basati solo sull’osservazione, con i ricercatori che si limitano appunto ad operare osservazioni e misurazioni.
Per un malato, partecipare a un trial clinico vuol dire assumere un ruolo attivo nei confronti della propria salute, avere accesso a nuovi trattamenti prima che essi siano resi disponibili a tutti e significa anche contribuire alla ricerca scientifica.

Gli studi pre-clinici
Se lo scopo è quello della migliore efficacia di un trattamento sanitario, è importante dunque che si seguano percorsi scientificamente congrui e prima che una nuova terapia possa essere somministrata ai pazienti – in un trial clinico, appunto – le ipotesi scientifiche che hanno portato alla messa a punto del nuovo trattamento devono essere dimostrate in circostanze controllate, simulate in laboratorio. Si deve condurre cioè un’estesa ricerca pre-clinica, per ottenere risultati che dimostrino il potenziale “distruttivo” ed efficace della cura nei confronti della malattia.
Gli studi pre-clinici hanno lo scopo di determinare le caratteristiche farmacologiche delle nuove molecole e delle terapie “genetiche”, sia con ricerche sugli animali, sia con studi sperimentali su cellule, anche dei malati (i cosiddetti studi “in vitro”). Si eseguono inoltre prove sulla stabilità chimica della molecola e studi tecnici per definire la formulazione migliore e il dosaggio per iniziare a sperimentare nell’uomo.
La durata degli studi pre-clinici è in media di due-tre anni e meno del 50% delle molecole provate in animali o in laboratorio passa, per il suo potenziale terapeutico, alla sperimentazione sull’uomo.

Fase I e Fase II
Gli studi clinici sono suddivisi in quattro fasi principali, finalizzate a dimostrare l’efficacia e la tollerabilità della nuova terapia e la possibilità che il rapporto/beneficio sia favorevole.
La fase I dura circa 1-2 anni e viene condotta generalmente su volontari sani. Essa comprende lo studio della tollerabilità, della farmacocinetica, del metabolismo e della farmacodinamica. Il numero di pazienti è di solito tra 50 e 100. Si somministrano inizialmente frazioni delle dosi usate su animali, aumentandole fino a determinare la dose massima tollerabile nell’uomo.
In sostanza si tratta di studi aventi scopi conoscitivi e non terapeutici, in quanto permettono di stabilire analogie e differenze con i dati rilevati negli studi pre-clinici, fornendo importanti elementi sull’attività terapeutica futura e sul dosaggio da impiegare nell’uomo. Se questa fase viene superata, il Ministero della Salute dà il via libera alla fase II per la sperimentazione allargata.
Quest’ultima dura circa 2 anni ed è il momento in cui la molecola viene somministrata per la prima volta ai pazienti per cui era stata studiata. A questo punto vengono coinvolti pazienti in numero maggiore, allo scopo di delineare il profilo farmacodinamico. In malattie rare come la distrofia, i numeri dei pazienti coinvolti nella sperimentazione sono inferiori, proporzionati alla ridotta frequenza della patologia. I criteri di ammissione, inoltre, sono molto più restrittivi, al fine di costituire campioni di soggetti che siano il più possibile omogenei e che possano dare minore variabilità di risposta.
Gli studi in fase II possono essere aperti – in pazienti accuratamente selezionati, con malattia in cui il nuovo farmaco è elettivamente indicato, allo scopo di identificare il dosaggio ottimale e tollerabile – oppure controllati in doppio cieco, finalizzati cioè alla conferma, in condizioni sperimentali corrette, delle dosi terapeutiche, della posologia ottimale e della tollerabilità. È in questa fase che c’è il rischio di stop alla commercializzazione di quei farmaci con elevato potenziale curativo, ma che servono un piccolo numero di pazienti con rare condizioni patologiche (i cosiddetti “farmaci orfani”).

Fase III e Fase IV
Si passa quindi alla fase III, per verificare su larga scala i dati emersi in fase II, con una più accurata determinazione dell’efficacia terapeutica e della tollerabilità.
Questo è il momento più estensivo e rigoroso di tutto il processo, quello in cui la molecola viene messa a confronto verso placebo [sostanza priva di effetti farmacologici, N.d.R.] o altri farmaci di riconosciuta efficacia, per dimostrarne il vantaggio terapeutico. Si saggiano anche gli schemi posologici per la commercializzazione e si ricercano eventuali interazioni con altri farmaci. Le ricerche vengono condotte in ambito universitario od ospedaliero, seguendo rigidi protocolli e la selezione dei pazienti bada che essi siano sufficientemente rappresentativi della popolazione di malati, identificando il tipo di paziente più indicato per la cura ed escludendo i sottogruppi di pazienti a rischio, per non esporli ai pericoli dello studio.
Per evitare poi che i dati siano influenzati dalle attese del paziente, la sperimentazione in fase III si esegue facendo ricorso a prove di confronto con placebo; tali prove sono distribuite a caso (randomizzazione), così come lo sono anche i pazienti, tra i gruppi oggetto di studio. Inoltre, si ricorre alla sperimentazione detta “in cieco” (il paziente o lo sperimentatore non sono a conoscenza se si sta somministrando farmaco o placebo) o “in doppio-cieco” (entrambi lo ignorano). Questi accorgimenti servono per depurare i dati clinici da eventuali “contaminazioni”, dovute a giudizi dello sperimentatore sull’efficacia di un farmaco. Infine, in fase III – la cui durata è di 3-4 anni – vengono studiate anche nuove indicazioni o nuovi dosaggi terapeutici di farmaci di non nuova istituzione.
Se si supera questa fase, si chiede l’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco e a questo punto possono essere richieste nuove sperimentazioni, arrivando finalmente all’approvazione del farmaco stesso, con precise indicazioni per una patologia definita.
La fase IV è successiva all’immissione in commercio e include gli studi sperimentali e osservazionali per la farmacovigilanza, con la segnalazione di reazioni indesiderate e impreviste. Essa è perciò importante al fine di una pronta scoperta delle reazioni avverse e di un’appropriata risposta a tali eventi.

Un trial ben fatto
Perché lo studio proposto in un trial sia ben fatto, bisogna individuare con cura sia la domanda a cui si vuole dare risposta (ad esempio, le cosiddette misure di outcome, nella fattispecie delle distrofie i parametri di miglioramento della forza muscolare), sia la popolazione di pazienti arruolati nello studio (ad esempio, sottogruppi di malattia), assicurandosi che sia sufficientemente ampia e omogenea, per dare significatività statistica all’analisi dei risultati.
Gli studi con migliore strutturazione sono disegnati “in cieco” e con distribuzione casuale (randomizzazione) dei pazienti nel gruppo di coloro che assumono il farmaco o in quello trattato con il placebo. La randomizzazione, infatti, aumenta la probabilità che altre variabili – non considerate nel disegno dello studio – si distribuiscano in maniera uniforme nel gruppo sperimentale e in quello di controllo. In questo modo, le differenze eventualmente osservate tra i due gruppi possono essere realmente attribuite al trattamento.
Per quanto concerne lo studio di patologie per cui sarebbe pericoloso sospendere del tutto il trattamento farmacologico, gli effetti del nuovo farmaco vengano testati non in confronto a un placebo, ma a farmaci di provata efficacia.
La ricerca – comunque disegnata – è sempre però monitorata da un Comitato di Controllo, che oltre ad esaminare i risultati finali, ha accesso in qualsiasi momento ai dati dei pazienti e della sperimentazione e garantisce che i protocolli seguiti corrispondano agli standard internazionali stabiliti dall’Organizzazione Mondiale di Sanità. Questi standard impongono tra l’altro che ogni paziente firmi un documento in cui dichiara di esser stato correttamente informato e dia il suo consenso alla sperimentazione. Il Comitato di Controllo può interrompere in qualunque momento lo studio di fronte a dati oggettivi che ne indichino la pericolosità o la non correttezza.

Tutte le informazioni vanno considerate
Come già accennato, un buon trial clinico – efficace o meno che sia – richiede una rigorosa significatività statistica, misurando il cosiddetto Valore p, ovvero la probabilità che il risultato trovato sia dovuto al caso, anziché al fenomeno in esame. Un Valore p, ad esempio, dell’1% indica che vogliamo una probabilità del 99% che il fenomeno non sia casuale. Di conseguenza si decide quanto grande debba essere il campione. In altri casi le dimensioni del campione non sono sotto il controllo dei ricercatori e la significatività dello studio è calcolata a posteriori.
È importante, inoltre, che l’analisi dei dati sia effettuata su tutti i soggetti inizialmente reclutati e che nessun paziente sia escluso dallo studio. Infatti, è possibile che alcuni pazienti ammessi allo studio e assegnati a uno dei trattamenti manifestino sintomi o condizioni tali da ritenere necessaria la sospensione (aggravamento della malattia, intollerabilità o tossicità del farmaco ecc.).
Anche le informazioni su chi non ha seguito il protocollo, o su chi si è ritirato nel corso dello studio, devono essere comprese nell’analisi finale dei dati, ciò che permette di valutare l’efficacia del trattamento nelle condizioni reali, quando cioè il paziente potrebbe non aderire al trattamento che gli era stato somministrato, ridimensionando l’efficacia complessiva e l’applicabilità, ad esempio per l’elevato numero di effetti collaterali.

*Unità Operativa di Neurogenetica, Istituto di Neuropsichiatria Infantile (INPE), IRCCS Fondazione Stella Maris, Calambrone (Pisa). Componente dal 2006 della Commissione Medico-Scientifica UILDM, nella quale ricopre la carica di vicepresidente.

Testo redatto nel luglio del 2011.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti bibliografici: Ufficio di Coordinamento della Commissione Medico-Scientifica UILDM (responsabile: Stefano Borgato), tel. 049/8024303, redazionedm@eosservice.com.

Data ultimo aggiornamento: 23 agosto 2011.