Duchenne: quel “salto dell’esone”
di Sonia Messina*
Si chiama DMD 114044 il trial che coinvolge diciannove Paesi e cinque Centri in Italia: un grande impegno per una tecnica innovativa, alla ricerca di una cura della distrofia di Duchenne
La distrofia muscolare di Duchenne (DMD), malattia genetica che coinvolge 1 su 3.500 maschi, è causata da mutazioni nel gene che codifica per la proteina muscolare detta distrofina. Tale gene è composto da settanta esoni, sorta di “mattoncini” che compongono la struttura del gene stesso. Le mutazioni più frequenti sono le delezioni, cioè l’assenza di uno o più esoni o “mattoncini”. Ciò impedisce alla cellula di produrre la proteina distrofina, che infatti è assente a livello muscolare.
Molti sono gli approcci terapeutici nella DMD volti a limitare il processo distrofico e ad incrementare i processi di rigenerazione muscolare. Ad oggi, una delle terapie più promettenti, è quella detta dell’exon skipping, letteralmente “salto dell’esone”, tecnica innovativa, che agisce direttamente a livello dell’RNA messaggero. La molecola che viene iniettata a livello sottocutaneo è un oligonucleotide antisenso capace di “far saltare” la delezione e di permettere la produzione di una distrofina più corta, ma funzionante, convertendo un quadro di distrofia di Duchenne nella forma meno grave, la distrofia di Becker.
La maggior parte degli studi è volta allo skipping (“salto”) dell’esone 51, poiché permette di trattare le mutazioni più frequenti nei pazienti con DMD. La molecola utilizzata, PRO051/GSK2402968, ha già mostrato, in studi preclinici e clinici di fase I e II, la sicurezza e l’efficacia, quest’ultima valutata come incremento dell’espressione della distrofina nelle fibrocellule muscolari.
Ad oggi diciannove Paesi sono impegnati nello studio clinico DMD 114044, un trial di fase III, randomizzato in doppio-cieco e controllato con placebo, allo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia della molecola GSK2402968 in centottanta soggetti deambulanti affetti da DMD, con mutazione in cui lo skipping dell’esone 51 è in grado di ripristinare il quadro di lettura [sulle varie fasi di un trial di sperimentazione, si veda in questo stesso sito il testo intitolato Che cos'è un trial clinico, alla Sezione Approfondimenti tematici, N.d.R.].
I pazienti inclusi, di età superiore ai 5 anni, in grado di completare il test definito 6-minute walking distance (6MWD), senza grave deficit della funzione cardiaca, ricevono settimanalmente una somministrazione sottocutanea di GSK2402968 alla dose di 6 mg/kg.
Tra i criteri di esclusione – oltre a patologie epatiche e renali – vi è la concomitante assunzione di altri farmaci (idebenone, coenzima Q10, anticoagulanti, antiaggreganti), eccetto gli steroidiiniziati almeno sei mesi prima dell’inclusione.
Lo studio clinico, della durata di cinquantadue settimane, si propone come principale obiettivo di valutare l’efficacia della molecola GSK2402968 rispetto al placebo, espressa come miglioramento delle capacità funzionali verificate mediante prove temporizzate e in particolare tramite la distanza percorsa al 6MWD test, considerato il test principale di valutazione delle performance motorie.
Tra gli outcome secondari [altri obiettivi del trial, N.d.R.] rientrano: la sicurezza e la tollerabilità del farmaco, testate con frequenti controlli ecocardiografici ed esami di laboratorio, la valutazione della concentrazione ematica della molecola e le differenza nella qualità di vita tra pazienti trattati con GSK2402968 e placebo.
Cinque centri in Italia (Policlinico di Milano; Genetica Medica di Ferrara; Policlinico Gemelli di Roma; Ospedale Bambin Gesù di Roma; Policlinico di Messina) sono già da mesi al lavoro con il trial DMD114044, ma l’arruolamento di nuovi pazienti sarà ancora possibile nelle prossime settimane.
Lo studio si concluderà tra circa un anno e saranno già disponibili i risultati preliminari negli ultimi mesi dell’anno in corso [2012, N.d.R.].
Si prevede inoltre che nelle prossime fasi gli studi clinici con GSK2402968 possano essere estesi a pazienti non deambulanti che mostrino un mutazione compatibile con lo skipping dell’esone 51.
*Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Messina. Componente dal 2008 della Commissione Medico-Scientifica UILDM.
Testo redatto nel febbraio del 2012.
Per ulteriori dettagli o approfondimenti bibliografici: Ufficio di Coordinamento della Commissione Medico-Scientifica UILDM (responsabile: Stefano Borgato), tel. 049/8024303 (redazionedm@eosservice.com).
Data dell’ultimo aggiornamento: 3 febbraio 2012.
