di Filippo Maria Santorelli*

L’atassia di Friedreich (AF) è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva (alterazione del DNA presente in entrambi gli elementi di una coppia di cromosomi), che provoca appunto atassia (cioè mancanza di coordinazione nei movimenti), dovuta a degenerazione del midollo spinale e del cervelletto (un’importante “centralina di controllo” del movimento).
La AF si manifesta generalmente prima dei 25 anni di età, più raramente (in circa il 15% dei casi) oltre quell’età. Si tratta della più comune eredoatassia recessiva, con una prevalenza di circa 1 persona su 50.000 in Europa, senza distinzione di sesso e con una frequenza dei portatori sani di circa un individuo su 100.

Come e quando si manifesta
La malattia si manifesta con disturbi della coordinazione della posizione eretta (atassia del tronco), dei movimenti (atassia delle estremità), dell’articolazione della parola (disartria), associati ad altri segni neurologici (abolizione dei riflessi, disturbi della sensibilità profonda, segno di Babinski, piede cavo e scoliosi). Importanti complicazioni extra-neurologiche sono rappresentate da diabete mellito e cardiomiopatia ipertrofica che talora rappresenta la manifestazione all’esordio, specie nei bambini più piccoli, anche quando i segni neurologici sono più sfumati.
Nella maggioranza dei casi, il sintomo iniziale è l’atassia alla deambulazione: entrambe le gambe sono colpite e la marcia è progressivamente lenta e goffa, fenomeno che spesso si manifesta dopo che si è sviluppata una normale capacità di camminare. L’atassia può essere associata con difficoltà alla stazione eretta e nella corsa.
La malattia si evolve progressivamente e dopo dieci/vent’anni la persona non è più in grado di camminare autonomamente. Circa il 10% dei pazienti sono diabetici e nella maggior parte dei casi richiedono terapia insulinica. La cardiomiopatia, invece, è evidente in due terzi circa dei pazienti ed è primariamente una forma ipertrofica concentrica simmetrica, anche se in alcuni casi vi è l’ipertrofia del setto interventricolare. L’elettrocardiogramma illustra ampie inversioni dell’onda T e segni di ipertrofia ventricolare si osservano all’ecocardiogramma.

Responsabile è la fratassina
La causa dell’AF è la mutazione del gene FXN localizzato sul cromosoma 9q13 e codificante la proteina fratassina. La diagnosi è possibile mediante analisi genetica con l’individuazione, nel 97% dei casi, di un’espansione anomala e instabile di una tripletta GAA nell’introne 1 del gene. Nel restante 3% dei casi, si osservano invece mutazioni puntiformi del gene su un allele, in associazione con un’espansione patologica della tripletta GAA sull’altro allele.
È stata rilevata una correlazione tra la gravita dei deficit neurologici e l’entità della ripetizione della tripletta GAA, tra cui la relazione inversa tra il numero di triplette e l’età di inizio della malattia o l’età della perdita della deambulazione e in una certa misura la gravita della cardiomiopatia. È stato anche descritto che nei pazienti con mutazione composta possono essere prevalenti caratteristiche cliniche meno canoniche come la neuropatia ottica, altrimenti più rare nell’AF classica, proprio per una minore quota di fratassina residua funzionante.
La malattia è dovuta dunque alla diminuzione e al malfunzionamento della fratassina, proteina mitocondriale implicata in numerosi processi cellulari, che vanno dall’apporto del ferro all’assemblaggio degli ISC (complessi proteici contenenti gruppi ferro-zolfo, facenti parte della catena respiratoria mitocondriale), al deposito del ferro in condizioni di eccesso, fino alla funzione di controllore per lo stress ossidativo intracellulare. Secondo un recente studio si ipotizza la funzione di “sensore del ferro”, ossia di regolatore nella formazione dei gruppi ferro-zolfo, ciò che condiziona la formazione di stress ossidativo e conduce infine alla morte cellulare mediata da eccesso di radicali liberi.
I tessuti dell’organismo sono sensibili in modo diverso al deficit di fratassina: le cellule ad alto metabolismo energetico (cuore, nervo ottico, cellule nervose responsabili della percezione della posizione nello spazio) normalmente richiedono e producono le maggiori quantità di fratassina e quindi necessitano di una maggiore produzione di energia per via ossidativa aerobia. Sono queste che tendono ad essere le più colpite nella malattia. Altrettanto intrigante è la linea di ricerca che vede nell’evento mutazione il la per alterare la funzione dell’RNA codificante e della proteina attraverso modifiche della cromatina (epigenetiche).

Ricerche e trattamenti
Strategie moderne che usano “spazzini molecolari” dei radicali liberi offrono la speranza almeno di rallentare la progressione della cardiopatia. Modelli animali di AF – per lo più nel topo, ma anche nel lievito – sono stati poi sviluppati mediante manipolazione molecolare, per offrire sistemi sperimentali su cui testare potenziali terapie.
Oggi, in assenza di trattamenti curativi, è necessario porre l’accento su quelli sintomatici, mirati ad evitare le complicanze, in particolare quelle cardiache (utilità dell’assunzione dell’idebenone, farmaco antiossidante analogo al coenzima Q10) e a mantenere la miglior qualità di vita possibile. L’idebenone, del resto, è già stato approvato in Italia come farmaco cruciale nell’atassia di Friedreich, con l’esclusiva indicazione del trattamento della miocardiopatia. Promettenti risultati sono stati osservati in piccole sperimentazioni con l’interferone Gamma-1b e l’eritropoietina (che aumentano i livelli cellulari di fratassina), il deferiprone (che agisce chelando il ferro), e la vitamina B3 (che agisce sul meccanismo epigenetico come farmaco che facilità la produzione dell’RNA messaggero).
Altrettanto utili sono una presa in carico con sedute di fisioterapia, ortofonia ed ergoterapia che permettano di sfruttare al meglio i potenziali esistenti nel paziente. Combattere la scoliosi è indispensabile per preservare la posizione seduta e la funzione respiratoria. E ancora, alcuni trattamenti farmacologici (miorilassanti) e la fisioterapia permettono di combattere le contratture. Carrozzina elettrica, verticalizzazione appropriata e apparecchi per la comunicazione assistita rappresentano infine ausili tecnici utili per garantire una certa autonomia.

Consulenza genetica
Per le coppie riconosciute a rischio di AF e che desiderano avere un bambino, può essere proposta la diagnosi prenatale. Il rischio di ricorrenza di AF è – come in tutte le malattie a trasmissione autosomica recessiva – del 25% a ogni nuova gravidanza, per le coppie che hanno avuto un bambino colpito dalla malattia. Il test genetico prenatale è erogabile presso centri diagnostici di terzo livello del Sistema Sanitario Nazionale.
Anche quando una persona viene riconosciuta portatrice dell’alterazione genetica, tenendo conto della trasmissione recessiva, è eccezionale la manifestazione della malattia in due generazioni successive, fatte salve le unioni tra consanguinei.

*Unità Operativa di Neurogenetica, Istituto di Neuropsichiatria Infantile (INPE), IRCCS Fondazione Stella Maris, Calambrone (Pisa). Componente dal 2006 della Commissione Medico-Scientifica UILDM, nella quale ricopre la carica di vicepresidente.

Testo aggiornato nel mese di settembre 2015.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento della Commissione Medico-Scientifica UILDM (referente: Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

Data dell’ultimo aggiornamento: 21 settembre 2015.