di Angela Berardinelli*

Con il termine di distrofinopatie si definiscono le malattie muscolari dovute a un difetto di distrofina, proteina contenuta nella membrana della fibra muscolare. Di grandi dimensioni, la distrofina è legata a molte altre proteine della membrana muscolare e sembra svolgere sia funzioni di stabilizzazione che di organizzazione della membrana stessa.
L’assenza completa di distrofina determina la distrofia muscolare tipo Duchenne; una sua alterazione qualitativa o quantitativa provoca varianti più lievi della malattia o con quadri clinici diversi.
La variante allelica classica è detta distrofia muscolare tipo Becker, forma che ricalca – in modo più lieve e con prognosi migliore – l’andamento della Duchenne.
Esistono poi altre forme, che spesso vengono incluse – solo “per abitudine/semplicità” – sotto la definizione di distrofia di Becker, le quali presentano manifestazioni minime: solo crampi-mialgie da sforzo; solo problemi cardiaci e così via.

Duchenne
La distrofia di Duchenne è una malattia degenerativa della muscolatura scheletrica che esordisce abitualmente tra i 2 e i 4 anni di età, con difficoltà motorie soprattutto nel salire le scale, rialzarsi da terra, correre, saltare. Qualche segno minore può essere individuato anche prima dei 2 anni e in alcuni casi un aspetto clinico particolarmente rilevante – prima della comparsa delle difficoltà motorie – è il ritardo nell’acquisizione del linguaggio. La malattia avanza negli anni, determinando un progressivo e generalizzato difetto di forza.
Sebbene in ogni individuo sia possibile un diverso andamento clinico, in linea di massima la storia naturale della distrofia di Duchenne determina la perdita della deambulazione autonoma entro i 12 anni di età. Successivamente il difetto di forza progredisce ulteriormente, coinvolgendo anche la muscolatura cardiaca e respiratoria. Non vengono invece interessati i muscoli oculari estrinseci (quelli che consentono di muovere gli occhi) ed è poco coinvolta la muscolatura mimica del volto.
Sebbene il coinvolgimento della muscolatura sia generalizzato, alcuni gruppi muscolari sono più interessati di altri e questo può determinare coinvolgimenti asimmetrici e favorire lo sviluppo di retrazioni articolari e scoliosi.

Becker
Come già detto, nella sua forma classica la distrofia di Becker ricalca il tipo di andamento della Duchenne. Rispetto ad essa, tuttavia, l’esordio è più tardivo (intorno agli 8 anni) e la progressione più lenta e meno severa. Raramente viene coinvolta in modo significativo la muscolatura respiratoria, mentre resta rilevante il problema cardiaco, che costituisce spesso l’elemento determinante per la prognosi.
Altre forme sempre legate ad alterazioni qualitative o quantitative della distrofina determinano invece quadri molto diversi, nei quali il coinvolgimento della muscolatura scheletrica è minimo (o magari solo crampi-dolori muscolari dopo sforzo). In questi casi la funzionalità motoria è sostanzialmente conservata, ma spesso l’interessamento cardiaco è molto importante e finisce con il determinare la prognosi. Talvolta, lo scompenso cardiaco è il sintomo d’esordio, in soggetti adulti che avevano svolto fino a quel momento una vita del tutto normale, praticando anche attività sportive.
Nei casi con sintomatologia “muscolare” minima, o anche nelle forme lievi, è possibile che si arrivi alla diagnosi per un riscontro occasionale di iperCKemia, cioè quando, nell’ambito di accertamenti effettuati per controlli di routine (ad esempio prima di un’anestesia generale) o in occasione di banali episodi infettivi, si riscontrano valori elevati di CK (enzimi muscolari) e quindi si procede a ulteriori indagini.

Trasmissione
Le distrofinopatie sono malattie genetiche, il cui gene è stato identificato da poco più di vent’anni ed è situato sul cromosoma X. Pertanto, a parte rare eccezioni, soltanto i maschi (che hanno un solo cromosoma X) sono clinicamente affetti, mentre le femmine – e quindi in particolare le madri e le sorelle dei pazienti affetti – abitualmente non hanno sintomi (hanno due cromosomi X e quindi la possibilità di “compensare”) e possono essere portatrici sane della malattia, con la possibilità di trasmetterla ai figli. Se una femmina portatrice mette al mondo un figlio maschio, vi è una possibilità su due che egli sia malato; se la figlia è una femmina, sarà sana, ma vi è una possibilità su due che sia portatrice.
Vi sono anche casi nei quali le madri non sono portatrici e la malattia è dovuta a una “nuova mutazione” . La frequenza di nuove mutazioni nella popolazione affetta da distrofinopatie è del 3% circa.
Solo raramente le donne manifestano alcuni sintomi e in ogni caso più lievi: in queste situazioni si usa in genere la definizione di “portatrici manifeste” o, in inglese, manifesting carriers.
Nelle famiglie in cui vi sono dei casi conosciuti di distrofinopatie è attualmente possibile, nella grande maggioranza delle situazioni, conoscere con precisione il rischio di ciascun membro della famiglia di trasmettere la malattia ai figli, così come è possibile la diagnosi prenatale tra la IX e l’XI settimana di gravidanza. Non è possibile invece prevedere i casi dovuti a una nuova mutazione.

Trattamenti
Attualmente non esiste alcuna cura efficace, per queste malattie, che permetta di arrivare a una guarigione, nonostante vi siano numerosi studi in corso e siano alle porte, o appena iniziate, sperimentazioni cliniche riferite sia alla terapia genica che a quella con cellule staminali.
Nella distrofia di Duchenne si usano steroidi come il cortisone, o suoi derivati, con il risultato di determinare un rallentamento – pur temporaneo – dell’evoluzione della malattia e studi recenti hanno dimostrato la modificazione della storia naturale della malattia che, in questi ultimi anni, si è avuta proprio grazie anche all’impiego degli steroidi, consentendo di procrastinare e meglio contenere le problematiche cardiache e respiratorie legate alla malattia.
Attualmente l’impiego degli steroidi è quindi fortemente consigliato nella distrofia di Duchenne, sempre naturalmente sotto attento controllo medico e previo accordo e consenso dei genitori ed esclusione di specifici fattori che ne controindichino l’uso in singoli pazienti. Il cortisone, infatti, può dare teoricamente effetti collaterali e richiede attenzione all’alimentazione e attenta sorveglianza medica. Dagli studi condotti dai diversi Centri non emergono tuttavia problemi rilevanti nella grande maggioranza dei soggetti affetti.
L’effetto del cortisone si evidenzia abitualmente entro i primi sei mesi dall’inizio del trattamento e consiste in un miglioramento della funzionalità motoria documentabile attraverso l’obiettivo riscontro della riduzione del tempo di esecuzione di alcune performance motorie standardizzate e soggettivamente attraverso la segnalazione dei genitori – e a volte dei bambini stessi – di una minore affaticabilità.
Al di là poi del cortisone, è estremamente importante seguire i bambini affetti, nel corso del tempo. La fisioterapia, non necessaria dai primi anni di vita – ma utile in seguito – mira soprattutto a valutare attentamente le posture, cercando di contenere lo sviluppo di asimmetrie, retrazioni e scoliosi. La correzione della scoliosi può richiedere interventi chirurgici di stabilizzazione, che vanno valutati attentamente caso per caso, in relazione alla situazione complessiva e anche alla disponibilità alla collaborazione del bambino e della famiglia.
A seconda dello stadio della malattia e delle particolari necessità di ogni bambino, potranno essere impiegati dei tutori, volti a consentire una corretta posizione delle articolazioni e, in fase più avanzata, la possibilità di mantenimento della stazione eretta, utile per consentire una migliore espansibilità toracica.

Problemi respiratori e cardiaci
Poiché, come detto, il coinvolgimento della muscolatura cardiaca e di quella respiratoria è un aspetto molto importante nelle distrofie di Duchenne e di Becker, saranno opportuni attenti controlli clinici e strumentali periodici, per individuare eventuali problemi e intervenire nel modo più adeguato.
Nelle fasi più avanzate della distrofia di Duchenne, potrà essere necessario l’impiego di ventilazione meccanica assistita, attraverso maschera nasale (quindi non-invasiva), dapprima durante le ore notturne, poi anche diurne.
Nella forma di Becker classica, e più ancora nelle varianti lievi, sarà fondamentale l’osservazione della situazione cardiologica.
E’ quindi senz’altro necessaria una presa in carico polispecialistica integrata.

Altri aspetti della distrofia di Duchenne
Qui bisogna soffermarsi innanzitutto sugli eventuali disturbi dell’apprendimento. Infatti è noto, dagli studi effettuati, che un terzo circa dei bambini affetti può presentare dei problemi nell’apprendimento della lettura e della scrittura.
A tal proposito va considerato che l’inserimento scolastico è un momento cardine della vita di un bambino e la soddisfazione che il piccolo paziente può trarre dalla scuola è molto importante, dal momento che si tratta di un’area “normale” per bimbi che dal punto di vista motorio si trovano invece spesso in svantaggio rispetto ai coetanei.
Fondamentale, quindi, è una valutazione adeguata, al fine di trovare il sistema migliore per aiutare i bambini che ne abbiano bisogno.
Il problema deriva dal fatto che la proteina distrofina è normalmente presente – e di conseguenza assente o ridotta rispettivamente nella Duchenne e nella Becker – anche in alcune aree del sistema nervoso centrale, nelle quali non è completamente nota la sua funzione. Si tratta comunque di aree altamente specializzate. E tuttavia, non in tutti i bambini affetti da Duchenne l’assenza di distrofina corrisponde a reali difficoltà cognitive, anzi, questo può verificarsi in una limitata percentuale di casi.
A differenza comunque di quanto accade per la muscolatura scheletrica e il miocardio, il livello cognitivo resta stabile nel tempo.

Duchenne e attività fisica
Al momento non vi sono studi che consentano di dare inequivocabili indicazioni sull’effetto dell’attività fisica sul muscolo distrofico. Gli studi pubblicati sono stati condotti sul topo mdx, modello animale che ha tuttavia un andamento della malattia un po’ diverso: gravi sintomi nei primi giorni di vita e progressivo recupero. Sembra tuttavia che esercizi aerobici a basso impatto e nel rispetto della sensazione soggettiva di fatica non danneggino il muscolo e anzi possano forse dare un lieve beneficio. Va invece evitata un’eccessiva attività fisica e soprattutto quelle che determinano una contrazione muscolare eccentrica.
Sicuramente la scelta dell’attività fisica dev’essere rispettosa, nei limiti del possibile, dei desideri ed eventualmente delle paure del bambino.

Situazione delle ricerche
Come accennato, la causa delle distrofinopatie è stata scoperta e si sta ora lavorando alla ricerca di una terapia. Negli ultimi anni sono stati compiuti importanti passi avanti verso la comprensione dei meccanismi che portano alla degenerazione del muscolo, premessa essenziale per una cura mirata.
In merito alle sperimentazioni in corso o di prossima realizzazione, ci soffermiamo qui su quella attuata con particolari cellule staminali (i mesangioblasti), in grado di dare origine a cellule muscolari, con materiale eterologo (cellule provenienti da fratelli sani compatibili). Gli attuali dati a disposizione derivano solo da studi su animali affetti da Duchenne.
Si deve parlare poi dell’exon-skipping, particolare tecnica che – semplificando – consente di “saltare” la porzione deleta (mancante) del gene e di “ricongiungere” le porzioni adiacenti del gene, producendo una proteina più piccola del normale, ma almeno parzialmente funzionante. Tutto ciò è in fase di studio e sperimentazioni cliniche sono state avviate proprio in questo periodo. Va anche specificato che – per questa specifica sperimentazione – ogni delezione meriterà studi e sperimentazioni differenti.
Tutte queste sperimentazioni hanno come obiettivo quello di portare un fenotipo severo – come quello della distrofia di Duchenne – a un fenotipo più lieve, non alla guarigione completa. Le prime sperimentazioni si stanno rivolgendo a pazienti in età pediatrica e ancora in grado di deambulare autonomamente.
Con altre ricerche, infine, si sta cercando di comprendere e poi di intervenire sulla patogenesi della malattia, ovvero sulla cascata di eventi che conseguono alla mancanza della proteina e determinano la morte delle fibre muscolari.
In parallelo sono in corso una serie di studi di ricerca clinica sull’andamento nel tempo della malattia, sicuramente modificato negli ultimi anni, sia dall’introduzione del cortisone – di cui si è detto -, sia dal generale miglioramento della presa in carico dei molteplici aspetti della malattia.
Sempre nell’ambito della ricerca clinica e in sinergia con gli studi sperimentali, si stanno inoltre conducendo studi volti a individuare misure di outcome, cioè misure dell’evoluzione della malattia, allo scopo di consentire un disegno ottimale degli studi sperimentali e di dare ad essi il maggior valore possibile, oltreché studi sulla qualità della vita dei bambini e dei loro genitori e sulla ricaduta assistenziale di queste malattie sul nucleo familiare.

*Fondazione Istituto Neurologico “Casimiro Mondino” di Pavia. Componente dal 2000 della Commissione Medico-Scientifica UILDM.

Testo redatto nel giugno del 2011 e rivisto nel gennaio 2016.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:

Coordinamento della Commissione Medico-Scientifica UILDM (referente: Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

Data dell’ultimo aggiornamento: 15 gennaio 2016.