Distrofie dei cingoli

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di Luisa Politano*

Introduzione

Le Distrofie Muscolari dei Cingoli (LGMD) costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie geneticamente determinatemche coinvolgono in maniera primitiva la muscolatura prossimale dei cingoli, sia pelvico che scapolare, con molti sottotipi  classificati in base al meccanismo ereditario ed al gene responsabile della malattia.

Cenni Storici

La diagnosi di Distrofia dei Cingoli, è stata fino alla fine degli anni ’80 una diagnosi di “esclusione” per tutti quei pazienti con un quadro clinico non riconducibile alla Distrofia di  Duchenne o di Becker, legata al cromosoma X , o alla Distrofia Facio-Scapolo-Omerale, autosomica dominante. La prima descrizione di una forma di distrofia muscolare dei cingoli si deve al gruppo di ricerca del Prof. Ben Hamida nel 1983. L'avvento degli approcci di sequenziamento di nuova generazione ha accelerato negli ultimi anni la scoperta di nuovi geni LGMD. Ad oggi si contano trentuno loci genetici, otto autosomici dominanti e 23 autosomici recessivi ed il loro numero è destinato a crescere (vedi Tab.1).

Classificazione

Le forme dominanti (LGMD1A-LGMD1G) sono di solito più benigne e relativamente rare, rappresentando meno del 10% di tutte le distrofie dei cingoli.

Le forme recessive (LGMD2A-LGMD2W) sono molto più frequenti e presentano una prevalenza globale di 1 persona affetta su 15.000, con una diversa distribuzione geografica.

Tutte le proteine codificate dai geni responsabili sia delle forme recessive che delle forme dominanti sono state identificate.

La più recente classificazione utilizza la proteina carente per individuare la specifica forma di distrofia dei cingoli: si parlerà quindi di calpainopatia per le malattie da deficit di calpaina 3, di disferlinopatia per le malattie da deficit di disferlina e così via.

Sintomatologia

Le caratteristiche comuni alle LGMD sono la debolezza e l'atrofia dei muscoli dei cingoli degli arti. Tuttavia l’età di insorgenza ed il decorso sono estremamente variabili, con forme gravi, ad insorgenza precoce e rapida progressione accanto a forme di minore entità che permettono agli individui che ne sono affetti una quasi normale aspettativa di vita e di autonomia motoria. I sintomi correlati alla debolezza muscolare degli arti superiori, benché presenti sin dall’inizio (scapole alate), sono di solito più tardivi. Ad essi si associa un aumento dei valori della creatinkinasi (CK o CPK), di entità variabile da tre-cinque fino a cento volte il valore massimo normale, a seconda delle varie forme.

Altri sintomi, quali retrazioni articolari, crampi muscolari, ingrossamento dei muscoli del polpaccio e coinvolgimento dei muscoli distali del corpo possono essere presenti solo in alcuni sottotipi. Un coinvolgimento cerebrale, di variabile gravità e insorgenza, è presente nelle forme di distrofia dei Cingoli note come distroglicanopatie (LGMD2K, 2M, 2N, 2O).

Progressione della malattia

Nelle Distrofie Muscolari dei Cingoli la progressione della malattia è variabile; alcune di esse più frequentemente portano alla perdita della deambulazione autonoma (sarcoglicanopatie gamma e delta), con conseguente comparsa di retrazioni a livello degli arti inferiori, scoliosi etc. e necessità di ricorrere all'uso di dispositivi di mobilità assistita.

Nella Distrofie muscolari dei Cingoli di Tipo 1B, 1E e 2R (Laminopatie e Desminopatie) il coinvolgimento cardiaco può presentare caratteristiche simili a quelle della Distrofia Muscolare di Emery-Dreifuss, con elevato rischio di morte cardiaca improvvisa aritmica, anche nelle fasi precoci della patologia. Nella Distrofie muscolari dei Cingoli di Tipo 2C, 2F, 2I, 2N il coinvolgimento cardiaco può presentarsi con elevata incidenza di cardiomiopatia dilatativa. Il coinvolgimento respiratorio è più frequente nelle forme di tipo 2 (sarcoglicanopatie, LGMD2I, LGMD2V). È necessario pertanto che tutti i pazienti affetti da distrofia muscolare si sottopongano presso centri di riferimento altamente specializzati a valutazione cardiologica e respiratoria periodica – almeno una volta l’anno o più frequentemente in relazione alle necessità del paziente - che comprenda una visita cardio-aritmologica, ECG standard e dinamico ed ecocardiogramma, ed in casi selezionati valutazione invasiva con Studio Elettrofisiologico Endocavitario, per identificare i pazienti a rischio di morte improvvisa.

Diagnosi

La diagnosi – sospettata sulla base del quadro clinico – sarà confermata sia con la ricerca delle proteine interessate su biopsia muscolare o in maniera più esaustiva mediante l’analisi molecolare dei geni sospettati con pannelli genetici disegnati ad hoc. La percentuale di casi diagnosticati molecolarmente si aggira intorno al 60-65% del totale dei pazienti.

Trattamento

Al momento non esiste una terapia causativa per nessuna forma di distrofia dei cingoli, ad eccezione della forma 2V (dovuta al difetto di un enzima), per la quale è disponibile un trattamento sostitutivo. I tentativi volti ad attenuare l’evoluzione della patologia con l’uso di steroidi, fisiokinesiterapia, chirurgia ortopedica ove indicata, hanno dato risultati discordanti. La terapia cardiologica è indicata nei casi di interessamento cardiaco; nelle forme a rischio di morte cardiaca improvvisa è utile l’impianto di un pacemaker o di un defibrillatore. La terapia preventiva antibiotica, l’uso di vaccini e della ventilazione meccanica assistita trovano indicazione nei casi di insufficienza respiratoria.

Risultati promettenti sono stati ottenuti in via sperimentale sui topi privi di alfa-sarcoglicano, mediante l’inoculazione dei mesangioblasti; tali risultati necessitano di ulteriori conferme prima di potere arrivare a un’applicazione a livello dell’uomo. Ugualmente sono in sperimentazione tecniche di terapia genica con l’uso di oligonucleotidi antisenso che dovrebbero favorire il ripristino della sintesi della proteina.

Consulenza Genetica e Diagnostica prenatale

La consulenza genetica è indicata ( ela diagnosi prenatale fattibile) nei casi in cui sia stato messo in evidenza il difetto molecolare responsabile del particolare sottotipo di distrofia dei cingoli per individuare i portatori asintomatici ed allertarli sul rischio di ricorrenza. E’ utile fare attenzione anche a partner provenienti dallo stesso piccolo paese d’origine dove va considerata una potenziale consanguineità.

 

LISTA DEI GENI RESPONSABILI DELLE VARIE FORME DI DISTROFIE MUSCOLARI DEI CINGOLI

LGMD

Gene/Locus

Proteina

1A

5q 22 – 34 (TTID)

Miotilina

1B

1q 11–21 (LMNA)

Lamina A/C

1C

3p25 (CAV3)

Caveolina 3

1D

7q (DNAJB6)

HSP40

1E

6q23 (DES)

Desmina

1F

7q32 (TNPO3)

Transportina 3

1G

4q21 (HNRNPDL)

Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein D-like protein

2A

15q15–21 (CAPN3)

Calpaina 3

2B

2p13 (DYSF)

Disferlina

2C

13q12 (SGCG)

γ-sarcoglicano

2D

17q 12–21 (SGCA)

α-sarcoglicano

2E

4q12 (SGCB)

β-sarcoglicano

2F

5q33–34 (SGCD)

δ-sarcoglcano

2G

17q11-12 (TCAP)

Telethonina

2H

9q31–34 (TRIM 32)

Tripartite Motif containing 32

2I

19q13 (FKRP)

Fukutin related protein

2J

2q (TTN)

Titina

2K

9q34 (POMT1)

Protein-O-mannosyl transferase1

2L

11p12-13 (ANO5)

Anoctamina 5

2M

9q31 (FKTN)

Fukutina

2N

14q24 (POMT2)

Protein-O-mannosil transferasi 2

2O

1p34 (POMGnT1)

Protein-O-linked mannose beta 1,2 Nacetylglucosaminyl transferase

2P

3p21 (DAG1)

Distroglicano

2Q

8q24 (PLEC1)

Plectina

2R

2q35 (DES)

Desmina

2S

4q35 (TRAPPC11)

Transport protein particle complex 11

2T

3p21 (GMPPB)

GDP-mannoso pirofosforilasi B

2U

7p21 (ISPD)

Isoprenoide sintasi domain

2V

17q25 (GAA)

Alpha-1,4 glucosidasi

2W

2q14 (LIMS2)

Lim and senescent cell antigen-like domains 2

 

*Cattedra di Genetica Clinica, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”

Responsabile dell’U.O.S.D. di Cardiomiologia e Genetica Medica – AOU “Luigi Vanvitelli”

Testo aggiornato in aprile 2018.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento Commissione Medico-Scientifica UILDM

 c/o Direzione Nazionale UILDM

 tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

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