GUP08004
CRITERI CLINICI E DI LABORATORIO PER LA DIAGNOSI DELLA FSHD (DISTROFIA FACIO-SCAPOLO-OMERALE) E LA COSTITUZIONE DI UN REGISTRO NAZIONALE PER LA MALATTIA
Anni di finanziamento: 2 (anno d’inizio 2009)
Budget totale: € 454.000
Coordinatore: Tupler Rossella Ginevra(1)
Partner: Palmucci Laura (2), Galluzzi Giuliana (3), Angelini Corrado (4), Moggio Maurizio (5), Morandi Lucia (6), Di Muzio Antonio (7), Rodolico Carmelo (8), Siciliano Gabriele (9), Santoro Lucio (10), Tomelleri Giuliano (11), Trevisan Carlo Pietro (12), Ricci Enzo (13)
(1) Università di Modena e Reggio Emilia, Dipartimento Scienze Biomediche, Modena
(2) Università di Torino, Dipartimento di Neuroscienze, Torino
(3) IRCCS Fondazione Santa Lucia, Roma
(4) Università di Padova, Dipartimento di Neuroscienze, Padova
(5) IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli Regina Elena, Centro Dino Ferrari, Università di Milano, Dipartimento di Neurologia, Milano
(6) Istituto Neurologico C. Besta, Milano
(7) Unità per le Malattie Neuromuscolari, Università G. D’Annunzio, Clinica Neurologica, Chieti
(8) Università di Messina, Dipartimento di Neuroscienze, Messina
(9) Università di Pisa, Dipartimento di Neuroscienze, Pisa
(10) Università di Napoli Federico II, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Napoli
(11) Università di Verona, Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione, Verona
(12) Università di Padova, Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Padova
(13) Università Cattolica, Dipartimento di Neuroscienze, Roma
La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD), la terza più comune miopatia ereditaria, è caratterizzata da un’elevata variabilità del quadro clinico e della progressione dei sintomi. Essa viene ereditata in maniera autosomica dominante (basta cioè ereditare una copia alterata del gene da uno dei genitori per manifestare la malattia), anche se sono frequenti i casi de novo.
La patogenesi della malattia non è stata ancora chiarita, ma essa è stata associata alla delezione (mancanza) di un elemento ripetitivo di DNA (D4Z4) nella regione 4q35.
Nei pazienti con FSHD si osserva generalmente un numero di ripetizioni D4Z4 inferiore a 11 (<35 Kb), mentre, nei soggetti sani, questo è compreso tra 11 e 150 (50-300 Kb). Il numero di ripetizioni è dunque considerato diagnostico per la malattia, ma diverse osservazioni sono emerse a complicare la valutazione dei pazienti e la definizione di una correlazione genotipo-fenotipo.
In sostanza sembra che la grande variabilità nell’insorgenza e nell’espressione della malattia sia maggiore del previsto e si osservano soggetti con delezione, ma assenza di sintomi, oltre a pazienti eterozigoti composti per la delezione FSHD e pazienti con alleli D4Z4 tra 38 e 45 Kb, considerati generalmente alleli borderline, presenti anche nella popolazione normodotata.
Recentemente è stata anche ipotizzata l’associazione della malattia con specifiche sequenze nella regione subtelomerica 4ter, suggerendo la presenza di elementi che potrebbero essere coinvolti nella manifestazione della FSHD.
È interessante dunque notare che, da quando l’analisi molecolare è diventata il principale strumento diagnostico per la FSHD, sono emerse numerose informazioni a complicare la valutazione dei pazienti FSHD. Infatti, la variabilità clinica della malattia appare molto maggiore dell’atteso, con la presenza di individui portatori del difetto genetico che non presentano segni della malattia stessa. Di conseguenza è difficile stabilire con precisione una correlazione tra il numero degli elementi ripetuti D4Z4 e la severità della malattia. Come risultato, al momento attuale non sono disponibili strumenti prognostici.
Per poter dunque generare informazioni utili alla prognosi, si è deciso di correlare il difetto molecolare rilevato nei soggetti analizzati con la valutazione clinica, in un’ampia coorte di soggetti, per ottenere dati che siano statisticamente significativi.
A tale scopo, è stato creato un questionario per analizzare in modo sistematico la storia clinica e ottenere la quantificazione funzionale della debolezza muscolare, ciò che consenta di assegnare un punteggio al livello di disabilità che può variare da 0 (soggetti senza segni di debolezza muscolare) a 15 (persone severamente colpite in tutti i distretti muscolari).
Dal 2008, il Registro Italiano dell’FSHD ha raccolto dati clinici e molecolari di 751 soggetti portatori del difetto molecolare associato all’FSHD. La severità del quadro clinico dell’FSHD è stata definita numericamente attraverso l’FSHD score, valore ottenuto mediante la valutazione funzionale di sei gruppi muscolari.
Per individuare fattori che possano spiegare l’ampia variabilità d’espressione clinica della malattia osservata, si è deciso di correlare l’FSHD score con il numero di unità ripetute D4Z4, l’età e il sesso nei 751 soggetti coinvolti nello studio.
L’analisi di tutti questi dati ha evidenziato che:
° Il 76% dei soggetti portatori da 1 a 3 unità ripetute D4Z4 ha ricevuto FSHD score=5 e solo in questo gruppo il difetto genetico ha penetranza completa.
° Il 30% dei pazienti, più giovani di 45 anni, ha un FSHD score =5 ; al contrario, il 57% dei pazienti di età superiore ai 45 anni hanno un FSHD score=5. Tale dato indica che l’età influisce in modo significativo sull’espressione clinica della malattia.
° Il 29% dei soggetti più giovani di 40 anni non mostra segni di debolezza muscolare. Questa alta percentuale di soggetti sani è mantenuta in tutte le classi di età (22% tra i 41 e 60 anni, 18% tra i 61 e 90 anni).
Inoltre, sono stati studiati i polimorfismi delle sequenze fiancheggianti gli elementi D4Z4 in 358 casi indice e questi studi dimostrano che tali sequenze non influenzano l’espressione della malattia.
Si ringrazia per le notizie fornite e per l’elaborazione del testo l’Ufficio Scientifico di Milano della Fondazione Telethon.
Testo redatto nel dicembre del 2011.
Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento della Commissione Medico-Scientifica UILDM (referente: Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.
Data dell’ultimo aggiornamento: 15 novembre 2014.
