Distrofie congenite

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di Antonella Pini*

Le distrofie muscolari congenite (DMC) sono un gruppo di malattie genetiche rare molto diverse l’una dall’altra, sia dal punto di vista della loro gravità ed evoluzione clinica che dal punto di vista dei meccanismi biochimici che le causano. I bambini cui si pone diagnosi di DMC hanno in comune l’esordio della debolezza muscolare alla nascita o nei primi mesi di vita (da qui il termine “congenite”), la presenza di retrazioni muscolo tendinee precoci e un quadro distrofico alla biopsia muscolare. Questi aspetti possono essere più o meno evidenti e gravi fin dall’inizio. Nelle forme più classiche si presentano infatti con il quadro del lattante ipotonico o floppy infant, a volte con prognosi molto grave per la qualità di vita, mentre in altre forme il paziente è meno compromesso dal punto di vista motorio, può stare seduto e camminare  e comparire all’osservazione medica in epoca più tardiva, oltre il primo anno di vita,  ma avere comunque delle caratteristiche cliniche che possono essere fatte risalire più precocemente come ad esempio una scarsa tenuta del capo o il ritardo posturo-motorio o una importante  lassità legamentosa.

In alcune DMC si associano anomalie di sviluppo strutturali del cervello e del cervelletto visibili alla risonanza magnetica e possono associarsi disabilità intellettiva anche grave ed epilessia, così come problematiche cardiologiche, respiratorie, ortopediche, nutrizionali, della vista o odontoiatriche. Ne deriva che le DMC implicano l’impegno di un team multidisciplinare integrato per consentire una presa in carico adeguata dei pazienti e delle loro famiglie. 

Le DMC sono malattie dovute ad alterazioni genetiche, dunque potenzialmente ereditabili e possono essere trasmesse in modo recessivo , o più raramente in modo dominante. È da considerare che una alterazione in uno di questi geni può causare quadri clinici diversi dalla DMC, con esordio più tardivo, con le caratteristiche ad esempio delle distrofie dei cingoli, oppure che mutazioni in un gene che causa abitualmente una miopatia congenita strutturale (es. il gene RYR1 di solito responsabile della miopatia central core) può causare un quadro distrofico congenito.

L’enorme sviluppo delle conoscenze genetiche negli ultimi anni ha indotto i medici e i ricercatori a modificare la vecchia classificazione delle DMC. Oggi distiguiamo: 

Forme principali
Sulla base dell’attuale classificazione, si possono considerare:

  1. Forme dovute a mutazioni nei geni preposti alla sintesi di proteine strutturali della membrana basale o della matrice extracellulare delle fibre muscolari scheletriche: la merosina (detta anche laminina alfa-2) responsabile della DMC da difetto di Merosina o MDC1A, il collagene 6 responsabile delle forme di Ullrich (più grave) e Bethlem (più lieve) e l’integrina alfa-7.
  2. Forme legate a difetti genetici riguardanti proteine enzimatiche coinvolte nella glicosilazione dell’alfa-distroglicano come ad esempio POMT1POMT2POMGnT1fukutina, FKRP,  LARGE, responsabili della DMC di Fukuyama, della Sindrome muscolo-occhio-cervello, etc.
  3. Forme dovute a mutazioni in geni coinvolti nella produzione di proteine dell’involucro dei nuclei cellulari quali la Lamina A/C e la nesprina.
  4. Forme dovute ad alterazioni del gene che codifica per la selenoproteina 1, proteina del reticolo endoplasmatico, che determina quadri associati a rigidità del rachide e insufficienza respiratoria restrittiva.

Dati epidemiologici e studi di popolazione
Recenti studi multicentrici effettuati presso Centri di riferimento ad alta specializzazione per queste patologie rare, hanno evidenziato come in Italia le forme più rappresentate siano quelle da difetto della glicosilazione dell’alfa distroglicano (40.18%), seguite dai difetti di merosina (24.11 %) e dai difetti del collageno VI (20.24%), mentre i difetti della Lamina A/C e della Selenoproteina 1 sono meno frequenti (rispettivamente 5.95% e 6.25%).
Descriviamo ora brevemente più nel dettaglio queste forme.

Deficit di merosina (o laminina alfa-2 o MDC1A)
I bambini con difetto completo di merosina hanno di solito un quadro clinico che corrisponde al quadro classico delle DMC: esordio alla nascita o nei primi 6 mesi di vita con floppy infant generalizzato compreso il volto, quadro distrofico alla biopsia muscolare, rialzo degli enzimi muscolari, retrazioni muscolo tendinee precoci. Questi bambini non acquisiscono generalmente la stazione eretta e la deambulazione autonoma. Alla RMN del cervello presentano una alterazione del segnale proveniente dalla sostanza bianca, talora confuso con una leucodistrofia. In qualche caso si associa una anomalia dello sviluppo della corteccia cerebrale nelle regioni posteriori e possono comparire crisi epilettiche convulsive, talora confuse con crisi respiratorie poiché, data la debolezza muscolare dovuta alla distrofia, le scosse degli arti sono molto poco visibili mentre più evidente è la cianosi dovuta alla difficoltà respiratoria critica. Necessario è quindi, nella MDC1A, un attento monitoraggio elettroencefalografico per un corretto trattamento farmacologico in caso di epilessia. Questi bambini hanno generalmente un intelletto conservato e sono spesso molto loquaci, possono avere difficoltà visuo-percettive e presentano una debolezza della muscolatura del volto e masticatoria. Di conseguenza col tempo sviluppano pressoché invariabilmente un aspetto caratteristico con mandibola allungata e palato molto ristretto con anomalie  occlusali tipo “morso aperto anteriore “ che compromette eloquio, deglutizione e masticazione. Ne deriva che una presa in carico anche odontoiatrica e ortodontica dai 6 anni di vita è molto importante per prevenire la deformità scheletrica mandibolare. Il gene responsabile di tale forma è situato sul cromosoma 6q22-23 (gene LAMA 2) e varie mutazioni sono state identificate.

DMC da difetto di collageno VI, forma di Ullrich
I bimbi con DMC di Ullrich si presentano alla nascita o nei primi mesi di vita con ipotonia, debolezza muscolare, ritardo motorio e una estrema lassità legamentosa cioè le articolazioni specie dei polsi, delle caviglie e delle spalle sono molto estendibili, talora producendo lussazioni articolari. Frequente è la lussazione congenita dell’anca. Caratteristicamente la cute delle gambe si presenta secca e ruvida, i talloni dei piedi sporgono al di fuori (sono“prominenti”) specie quando il piede appoggia sul piano. In caso di ferite le cicatrici possono diventare rilevate (“ipertrofiche”). Spesso questi bambini migliorano potendo anche acquisire il cammino, ma nel tempo potranno perderlo. Nel tempo si possono sviluppare scoliosi e insufficienza respiratoria. Nel sospetto clinico la conferma si ottiene dal riscontro del deficit di collageno VI nel muscolo e nelle cellule della pelle  e delle mutazioni nei geni relativi a una delle 3 catene (A1, A2 e A3) del collageno VI. Per questa forma di DMC va preso in considerazione l’utilizzo di una alimentazione con scarso apporto di proteine per favorire l’autofagia, un meccanismo biochimico che nella Ullrich è carente e si ritiene in parte responsabile della malattia.

Forme di DMC da alterata glicosilazione dell’alfa-distroglicano
Sono stati finora identificati quasi una ventina di geni che possono causare un difetto di glicosilazione dell’alfa distroglicano e i quadri  di DMC conseguenti sono piuttosto variabili. Tre forme cliniche sono abbastanza bene definite e molto gravi: la forma di Fukuyama, la Sindrome muscolo-occhio-cervello o “Muscle-Eye-Brain Disease” (MEB) e la Sindrome di Walker-Warburg (WWS). Altre forme sono più lievi quali  la MDC1C.
Nelle forme gravi l’esordio è generalmente precoce, con grave ipotonia e debolezza generalizzata, turbe della deglutizione e respiratorie, anomalie oculari retiniche o della camera anteriore con ipovisione, crisi convulsive. La risonanza dell’encefalo mostra anomalie strutturali malformative evidenti del cervello e del cervelletto (spesso con cisti cerebellari) talora molto severe come nella forma di Walker-Warburg che è la forma più grave in assoluto con decesso generalmente entro il primo anno di vita, grave idrocefalo e corteccia cerebrale molto alterata.  La Sindrome  muscolo-occhio-cervello o “Muscle-Eye-Brain Disease” (MEB) si presenta generalmente con il quadro del lattante ipotonico ipostenico, contempla anomalie visive, disabilità intellettiva, epilessia e anomalie strutturali del cervello e del cervelletto con coinvolgimento abbastanza caratteristico del tronco dell’encefalo, ma è generalmente meno grave della precedente consentendo di raggiungere alcune tappe dello sviluppo motorio, come la posizione seduta e talora anche il cammino.
La distrofia muscolare congenita di Fukuyama è una altra forma di DMC recessiva simile alla MEB, ma generalmente con minore severità del coinvolgimento visivo e cerebrale. Inizialmente descritta nei Giapponesi, si è ritrovata anche in altre popolazioni.

Tra le forme più lievi la MDC1C classica è caratterizzata da una combinazione di debolezza muscolare generalizzata e ritardo nell’acquisizione delle tappe motorie con difficoltà nell’arrivare alla deambulazione autonoma, senza disabilità intellettiva e risonanza magnetica dell’encefalo nella norma. È associata a mutazioni nel gene FKRP, ed i bambini con MDC1C hanno una marcata ipertrofia dei muscoli delle gambe, accompagnata, soprattutto dopo i primi anni di vita, da evidente ipertrofia della lingua. Da prevedere è la presenza di una cardiomiopatia dilatativa. Da considerare come mutazioni in questo stesso gene, come già espresso sopra, possono associarsi a fenotipi ben più gravi con disabilità intellettiva, anomalie strutturali alla risonanza magnetica dell’encefalo, così come, al contrario, fenotipi ancora più lievi con esordio tardivo in età giovane adulta e deambulazione preservata.

DMC collegata a mutazioni nel gene della Lamina A/C.
I bambini con mutazioni in questo gene possono presentare quadri gravi con floppy infant con difficoltà respiratoria e di alimentazione fin dalla nascita. Il pannicolo adiposo tende a essere piuttosto scarso, la cute sottile e alla biopsia muscolare possono esservi aspetti infiammatori molto importanti, quasi come si trattasse di una miosite. L’uso del cortisone può essere tenuto in considerazione. Nelle forme così gravi l’evoluzione è verso una disabilità motoria severa e persistente. In casi meno gravi sono possibili l’acquisizione del cammino e si rende evidente il quadro del “capo cadente”(cioè la difficoltà a sollevarlo ad esempio quando I bambini si trovano in posizione quadrupedica o mentre cercano di alzarsi da terra) e nel tempo si sviluppa una rigidità del rachide e scoliosi con rischio di deficit respiratorio restrittivo. Quando le mutazioni della Lamina A/C danno conseguenze più tardive, il quadro miopatico è più lieve, ma comunque molto complesso (distrofia di Emery-Dreifuss) con retrazioni a caviglie e gomiti e sviluppo nel tempo di aritmie cardiache anche fatali. I ritmo cardiaco va pertanto attentamente monitorato nelle malattie dovute a mutazioni della Lamina A/C.

DMC da mutazioni nella selenoproteina (SEPN1): un esempio di sindrome della spina rigida.
I bambini con DMC dovuta a mutazioni nel gene della selenoproteina sono ipotonici nelle prime fasi della vita, e spesso hanno quadro del “capo cadente”. A tale rigidità del collo e della schiena si associa insufficienza respiratoria restrittiva e, se non monitorati attentamene, questi bambini sono a rischio di acuzie respiratoria grave verso la fine della prima decade o nell’adolescenza. Prevenire questi problemi anche se apparentemente il bambino sta bene e cammina è di fondamentale importanza tramite uno studio della spirometria e dei parametri respiratori nel sonno periodicamente dopo la diagnosi e l’avvio di una ventilazione notturna quando necessario.

Conclusioni
È evidente la complessità di queste patologie, i loro punti in comune e le loro diversità. Trattandosi di forme genetiche una diagnosi corretta è fondamentale oltre che per una corretta prognosi e per sorvegliare la comparsa delle complicanze prevedibili anche per dare un corretto consiglio genetico. Trattandosi di patologie rare la diagnosi è bene che venga effettuata presso Centri specializzati che potranno poi interagire con i centri più periferici per la gestione quotidiana delle problematiche croniche di questi pazienti. Da una prima valutazione clinica competente può scaturire un sospetto specifico fondato verso una forma genetica mirata, evitando esami inutili. L'effettuazione di alcuni accertamenti strumentali quali la risonanza magnetica dell’encefalo, il dosaggio degli enzimi muscolari, la biopsia muscolare con studi che rivelino la presenza o assenza di alcune proteine  e l’integrazione ragionata dei risultati alla luce del quadro clinico, può orientare le analisi genetiche di conferma. Talora la risonanza magnetica muscolare può essere di grande aiuto poiché in alcune forme vi è un pattern di interessamento muscolare specifico che orienta verso l’una o verso un’altra forma. Talora l’orientamento clinico strumentale è più difficile e altri geni vanno indagati. 

Le DMC sono ancora prive di una terapia risolutiva e la loro cura di avvale della presa in carico da parte di un team multidisciplinare sia in ospedale che nella realtà territoriale. Il team dovrebbe essere formato e integrato e concorrere alla realizzazione di  percorsi di cura strutturati e ragionati che prevedano il monitoraggio periodico delle complicanze respiratorie, cardiache, nutrizionali, epilettologiche, e il loro trattamento. 

* Medico specialista in neuropsichiatria infantile e malattie neuromuscolari -  IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna, Presidio Ospedaliero Bellaria-Maggiore

Testo aggiornato nell'agosto 2018.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento Commissione Medico-Scientifica UILDM c/o Direzione Nazionale UILDM Tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

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