La ricerca scientifica che si pone come obiettivo finale quello di trovare una cura di una malattia genetica procede lungo un percorso costituito da tappe progressive che possiamo idealmente inquadrare in una scala. Ogni gradino rappresenta il passo necessario che la ricerca deve compiere per avvicinarsi alla cura, con molta pazienza, e senza scorciatoie.
Nel corso degli anni i progressi nella mappatura del genoma e le nuove tecnologie della genetica sono stati significativi e hanno permesso di associare i difetti genetici a molte malattie, anche se per molte rimane ancora da chiarire la causa genetica.
L’interesse dei ricercatori, che in precedenza riguardava solo l’identificazione dei geni-malattia, è oggi diretto principalmente verso i livelli più alti della “scala di ricerca”: dallo studio dei meccanismi con cui questi stessi geni sono regolati e funzionano nell’organismo, si passa a modelli in vitro (in laboratorio) e in vivo (modelli animali), per sperimentare nuovi approcci terapeutici e, finalmente, alla sperimentazione clinica.
La scala della ricerca: il confronto tra il primo e l'ultimo triennio nell'allocazione dei fondi dimostra la coerenza di Telethon con l'obiettivo di "avanzare verso la cura"
Dal 1991 al 2011 la quantità di fondi Telethon destinati a studi genetici si è fortemente ridotta, in favore di progetti di più elevata importanza sulla scala di ricerca. Grazie a questi investimenti, anno dopo anno, il percorso della ricerca è sempre più vicino alla sua missione finale: trovare la cura per le malattie genetiche.
Anche l’investimento sulle malattie neuromuscolari segue la stessa tendenza. Vediamo più da vicino quali tipi di investimento sono stati effettuati nella ricerca neuromuscolare, in particolare negli ultimi anni, riguardo alle diverse tipologie di studio.
1° gradino: Identificazione del gene
Il primo gradino è costituito dall’individuazione del difetto genetico che caratterizza la malattia specifica. Questa prima tappa ha anche una rilevante conseguenza all’atto pratico, perché permette di effettuare il test genetico in supporto alla diagnosi clinica.
Per la ricerca in ambito neuromuscolare, sono da citare qui, in particolare, gli studi multicentrici del Bando Telethon-UILDM di correlazione genotipo-fenotipo, di analisi genetica e ricerca di nuove mutazioni, o quelli che hanno permesso la costituzione di registri. Le patologie investigate sono:
° Distrofie dei cingoli (LGMD)
° Distrofia facio-scapolo-omerale (FSHD)
° Distrofie muscolari congenite (CMD)
° Miopatie congenite
° Malattie mitocondriali
° Malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT)
Anche se si trovano idealmente sul primo gradino del lungo percorso verso la cura, questi studi possono avere grande rilevanza per i pazienti e stanno infatti già avendo ricadute importanti per quanto riguarda:
- una maggiore accuratezza della diagnosi clinica e delle informazioni sulla prognosi e quindi l’offerta di un’accurata consulenza genetica;
- la costituzione di registri dedicati a persone con una specifica patologia;
- la raccolta di informazioni preziose per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici;
- lo sviluppo di network clinici e la standardizzazione della diagnosi.
Quest’ultimo punto è particolarmente rilevante perché, naturalmente, è importante che questa offerta sia a disposizione di tutti i pazienti, su tutto il territorio nazionale.
2°-3°-4° gradino: studi sul meccanismo, approcci terapeutici in vitro e in vivo
Con il passo successivo (secondo gradino), i ricercatori studiano in maniera analitica i geni alterati, cercando di comprendere quale sia il loro normale funzionamento e i vari meccanismi che, partendo dalla loro alterazione, conducono ai sintomi della malattia.
Queste informazioni sono la base di partenza per ideare delle strategie terapeutiche per compensare il difetto, come ad esempio nuovi farmaci o terapie geniche, la cui efficacia sarà provata sui modelli cellulari (terzo gradino) o su quelli animali (quarto gradino).
Telethon finanzia ricerca in maniera molto diversificata. Sono infatti molti i programmi di investimento, sia presso gli Istituti di Ricerca Telethon che nelle università e gli istituti no profit italiani. In particolare, i ricercatori che si occupano di ricerca neuromuscolare presso gli Istituti Telethon sono:
° TIGEM (Napoli): Vincenzo Nigro, Giancarlo Parenti
° DULBECCO TELETHON INSTITUTE (DTI): Alessandra Bolino (Milano), Valentina Bonetto (Milano), Davide Gabellini (Milano), Valerio Orlando (Roma), Pier Lorenzo Puri (Roma), Marco Sandri (Padova).
Per quanto riguarda i finanziamenti assegnati all’interno del bando principale di Telethon, sono settanta i progetti su questi gradini della scala della ricerca finanziati negli ultimi cinque anni (2007-2011).
Da segnalare anche un’altra iniziativa, quella dei Program Project, finalizzata a promuovere quei tipi di ricerca traslazionale, che si possono idealmente assegnare al 4° gradino e che aiutano a promuovere il passaggio verso la ricerca clinica. Per ricerca traslazionale si intende infatti quella ricerca biomolecolare pre-clinica che produce risultati rapidamente trasferibili all’attività clinica.
La ricerca di tipo traslazionale rappresenta, dunque, l’integrazione tra l’attività di ricerca sperimentale e la pratica clinica. Con questo bando sono stati approvati nel 2010 due studi sulle malattie mitocondriali e sulla malattia di Charcot-Marie-Tooth.
Da ricordare ancora, tra i servizi alla ricerca, la costituzione nel 2008 della rete delle Biobanche Telethon, strutture che preservano campioni biologici estremamente rari e rilevanti per la ricerca sulle malattie genetiche, rendendoli disponibili alla comunità scientifica.
Alla rete Telethon afferiscono, tra gli altri, cinque centri clinici neuromuscolari che sono anche i partner italiani di Eurobiobank. I coordinatori responsabili per la parte neuromuscolare sono: Corrado Angelini (Padova), Barbara Garavaglia (Milano), Maurizio Moggio (Milano), Marina Mora (Milano) e Luisa Politano (Napoli).
Negli ultimi cinque anni questo tipo di ricerca ha ricevuto un finanziamento di circa 26 milioni di euro.
5° gradino: studi clinici terapeutici
Solo le terapie che si dimostrano più efficaci sui modelli animali e potenzialmente sicure sull’uomo sono adatte a passare all’ultima parte la fase clinica (quinto gradino). Quest’ultima è il punto d’arrivo dell’intero percorso di ricerca, processo lungo e delicato in cui la cura viene sperimentata su gruppi di pazienti, allo scopo di valutarne la sicurezza e l’efficacia.
Il passaggio dall’ultimo gradino della ricerca preclinica e traslazionale a quella clinica è molto difficile e presenta delle criticità, di cui è fondamentale tenere conto.
Criticità degli studi innovativi
1. Validità del razionale preclinico (proof of principle). Per poter procedere alla sperimentazione sull’uomo, occorre che i dati preclinici a sostegno dello studio siano molto chiari e incoraggianti.
2. Disponibilità del farmaco ed eventualmente placebo. Spesso la ricerca sulle malattie rare si avvale di farmaci che sono già disponibili sul mercato per altre indicazioni d’uso, ma non sempre è disponibile anche il cosiddetto placebo, ovvero una preparazione apparentemente identica, ma priva del principio attivo di cui si vuole valutare l’efficacia. In altri casi i farmaci non sono proprio disponibili e si devono sperimentare molecole che sono state sviluppate e testate solo su modelli animali, lungo un percorso che deve innanzitutto stabilire la loro sicurezza. Ovviamente, la strada che porta alla sperimentazione clinica sui pazienti in questo caso è molto più lunga e costosa e lo sviluppo di un farmaco nuovo richiede competenze e disponibilità economiche che sono tipiche dell’industria farmaceutica.
3. Tossicologia e studi di sicurezza e tolleranza (safety). Quando una molecola viene sperimentata per la prima volta nell’uomo, occorre innanzitutto fare degli studi preliminari in vari modelli animali per valutare il potenziale tossico della molecola stessa. Se i risultati sono negativi, occorre comunque valutare la tossicità nell’uomo mediante i cosiddetti studi di safety.
4. Produzione del prodotto terapeutico secondo linee guida definite GMP (Good Manufacturing Practice, “norme di buona fabbricazione”). Per la preparazione del prodotto terapeutico (farmaco, materiale genetico ecc.) occorrono infatti procedure molto rigorose e costose che devono essere condotte presso strutture che hanno avuto l’approvazione e la certificazione degli Enti regolatori.
5. Definizione del protocollo clinico e conduzione della sperimentazione secondo linee guida GCP (Good Clinical Practice, “norme di buona pratica clinica”). Affinché i risultati positivi di un trial clinico possano avere validità ai fini della registrazione di un farmaco nuovo (o dell’approvazione di una nuova indicazione d’uso), i dati devono essere raccolti in maniera rigorosa e standardizzata tra i vari centri che partecipano allo studio.
6. Numerosità dello studio clinico. Una criticità degli studi sulle malattie genetiche neuromuscolari riguarda il fatto che a causa della rarità delle specifiche patologie, devono essere organizzati studi multicentrici per avere un numero adeguato di pazienti. Questo è un fattore che diventa sempre più critico, dal momento che gli studi più innovativi sono sempre più basati su una medicina personalizzata, mirata cioè a specifiche mutazioni genetiche anche all’interno di uno stesso gruppo di pazienti con la medesima patologia.
Gli studi clinici Telethon in ambito neuromuscolare
Sono in corso di finanziamento già diversi studi clinici di grande rilievo, che hanno completato il percorso ideale della scala della ricerca, in quanto costituiscono la validazione clinica di risultati generati dalla ricerca preclinica, sviluppata da ricercatori Telethon.
I principali studi sono:
° il trattamento di bambini con distrofia di Duchenne con cellule staminali (studio coordinato da Giulio Cossu, Milano);
° l’utilizzo di molecole con attività chaperone come co-terapia in pazienti con malattia di Pompe (studio clinico coordinato da Generoso Andria e Giancarlo Parenti, Napoli);
° studi pilota su pazienti con distrofia congenita di Ullrich (Luciano Merlini).
La piattaforma clinica
I tempi della ricerca sono lunghi e richiedono molta pazienza per arrivare al 5° gradino, cioè alla verifica in clinica dei risultati più promettenti. In tal senso è fondamentale che la clinica sia pronta a recepire le idee innovative validate dalla ricerca traslazionale.
In questi anni si è lavorato al consolidamento di una piattaforma clinica neuromuscolare che comprendesse i principali centri clinici di riferimento per le malattie neuromuscolari.
Attraverso i finanziamenti del Bando Telethon-UILDM (di tale iniziativa si legga anche in questo sito, cliccando qui), si è consentito ai ricercatori clinici italiani di standardizzare quegli aspetti essenziali per il corretto disegno di uno studio clinico. In particolare, gli studi multicentrici stanno consentendo:
- l’implementazione di linee guida per un corretto approccio di gestione clinica, fondamentale - oltre che per garantire ai pazienti i migliori standard di cura - per poter inserire nei trial pazienti con caratteristiche il più omogenee possibili;
- la validazione e la standardizzazione di misure di valutazione della funzionalità nei pazienti (North Star, 6Minute Walk Test, PedsQL, Biomarker ecc.), per poter valutare l’efficacia di un determinato trattamento;
- l’effettuazione di studi di storia naturale;
- lo sviluppo di misure di Qualità di Vita;
- la costituzione di registri per uso di ricerca e per il reclutamento di pazienti nei trial internazionali;
- l’identificazione dei centri idonei a partecipare a studi multicentrici nazionali e internazionali.
Per ulteriori dettagli, si suggerisce anche di consultare la Sezione di questo sito con le schede dedicate ai singoli progetti attivi Telethon-UILDM attivi (2008-2011), cliccando qui.
Si ringrazia per le notizie fornite e per l'elaborazione del testo l'Ufficio Scientifico di Milano della Fondazione Telethon.
Testo redatto nel dicembre del 2011.
Per ulteriori approfondimenti: Ufficio di Coordinamento della Commissione Medico-Scientifica UILDM (responsabile: Stefano Borgato), tel. 049/8024303, redazionedm@eosservice.com.
Data dell'ultimo aggiornamento: 27 dicembre 2011.
Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento della Commissione Medico-Scientifica UILDM (referente: Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.
Data dell’ultimo aggiornamento: 15 novembre 2014.
