La Fulcrum Therapeutics ha annunciato che il Losmapimod, la terapia sperimentale prodotta dall’azienda per la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD), ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi andando a diminuire l’infiltrazione del grasso nei muscoli, così come risulta dallo studio clinico denominato ReDUX4. Lo studio clinico ReDUX4 è stato condotto su 80 pazienti, suddivisi in maniera casuale, in modo tale da poter confrontare i diversi trattamenti a cui sono stati sottoposti. Per lo studio è stata utilizzata la modalità double-blind (doppio-cieco), in maniera tale che né i pazienti né gli scienziati sapessero quale trattamento o intervento stavano ricevendo i partecipanti fino al termine della sperimentazione clinica. Ciò rende meno probabile che i risultati dello studio vengano distorti. Il farmaco, in fase 2, ha dimostrato di essere sicuro e si è testato se può funzionare contro certi tipi di malattie.
Di seguito pubblichiamo l'articolo di June Kinoshita, Direttore della ricerca e del coinvolgimento dei pazienti di FSHD Society
* traduzione e adattamento a cura del Gruppo FSHD di UILDM
Il rapporto positivo tra beneficio/rischio supporta il potenziale di losmapimod come terapia trasformativa per il trattamento della FSHD
Fulcrum Therapeutics ha annunciato che losmapimod, la sua terapia sperimentale per la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD), ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in termini di funzione e riduzione dell'infiltrazione grassa del muscolo a seguito del trial clinico ReDUX4. ReDUX4 ha rappresentato uno studio clinico di fase 2b randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 80 partecipanti. Lo studio è stato condotto in più siti a livello internazionale ed è stato progettato per studiare l'efficacia e la sicurezza di losmapimod assunto in pillole da 15 mg due volte al giorno. Sulla base dei risultati odierni, Fulcrum ha affermato che "prevede di incontrare le autorità sanitarie, inclusa la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nella seconda metà del 2021 per determinare il percorso normativo per losmapimod nella FSHD".
ReDUX4 ha esaminato una varietà di indicatori della fisiologia e della funzione del paziente, tra cui biopsie muscolari, risonanza magnetica (MRI), forza e funzione muscolare e questionari per i pazienti. Alcune di queste misure hanno incluso strumenti, come biopsie pilotate da risonanza magnetica per individuare i geni attivati da DUX4 (il gene che causa la FSHD), risonanza magnetica del corpo intero, spazio di lavoro raggiungibile (RWS) e FSHD timed-up-and-go (FSHD TUG, ossia la misurazione del tempo necessario per alzarsi da posizione supina e camminare), che sono stati sviluppati in preparazione di questo studio. La pandemia di COVID ha costretto Fulcrum ad estendere la sua sperimentazione da 24 a 48 settimane, consentendo la raccolta di dati aggiuntivi che hanno permesso di dimostrare più chiaramente questi risultati positivi.
Grazie a questo trial targato Fulcrum, altri effetti positivi si rifletteranno anche nei trial a venire. Infatti, d’ora in avanti altre aziende in ambito sanitario saranno interessate ai dati di Fulcrum perché indicano quali misure di esito (tecnicamente denominate “Outcome Measures”) sono le più solide per futuri studi clinici sulla FSHD. Inoltre, gli stessi ricercatori saranno facilitati rispetto ad alcuni aspetti delicati per la costruzione di un trial clinico quali la definizione del numero dei pazienti e la durata della sperimentazione di futuri farmaci candidati.
Cosa dimostrano i dati?
Ecco una tabella riassuntiva:
| Risultato clinico | Che cosa viene dimostrato nei gruppi trattati vs. placebo | Cosa significa? |
| Obiettivo Primario | ||
| Biomarcatore con agobiopsia: Espressione guidata del gene DUX4 | Nessun cambiamento dalla linea di base a 16 e a 36 settimane | Questo non risulta un biomarcatore robusto per gli studi clinici. Solo 1 su 1.000 nuclei muscolari esprimono DUX4, e la biopsia con ago diventa quindi aleatoria. |
| Obiettivo secondario ed esplorativo - Positivo | ||
| Immagini di risonanza magnetica dell’infiltrazione di grasso nel muscolo (MFI) | Diminuzione della progressione nelle MFI nei muscoli affetti in maniera intermedia, quelli che hanno maggiore probabilità di cambiare a causa della FSHD. Nessuna progressione nei muscoli che appaiono normali. | Losmapimod rallenta la progressione nei muscoli che stanno iniziando ad essere affetti e, inoltre, preserva quelli normali. |
| Test Timed-up-and-go (TUG) | Il gruppo placebo ha impiegato nel complesso 0,5 secondi in più per completare l’attività rispetto al gruppo trattato con il farmaco. | È stato dimostrato che una differenza di mezzo secondo nel test TUG è clinicamente significativa in altri trial di distrofia muscolare. |
| Area di lavoro raggiungibile (RWS) |
Il gruppo placebo ha perso il Il gruppo trattato con il farmaco ha mostrato una progressione più lenta e un miglioramento dell’1,5% in alcuni partecipanti. |
La RWS misura la mobilità della parte superiore del corpo, quindi questi cambiamenti si traducono in cambiamenti significativi nelle attività della vita quotidiana, come la capacità di lavarsi i denti, mettere via i piatti, vestirsi, |
| Misure dinamometriche dell’abduzione della spalla e della dorsiflessione della caviglia | Il gruppo trattato ha visto un miglioramento del 12-27% in questi insiemi muscolari rispetto a quanto visto nel gruppo placebo. | Questi muscoli vengono spesso colpiti e portano alla perdita della qualità della vita. I risultati ottenuti sono coerenti con le scale funzionali che comprendono RWS e TUG. |
| Valutazione dell’impressione globale del cambiamento del paziente (PGIC) |
Rispetto al gruppo placebo, |
Un numero maggiore di |
| Gravi eventi avversi correlati al farmaco. | Losmapimod è stato generalmente ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi emersi a causa del trattamento sono stati ritenuti dallo sperimentatore non correlati o difficilmente correlati al farmaco in studio. | Il rischio di effetti collaterali negativi è molto basso, il che è importante in un farmaco che dovrà essere assunto due volte al giorno per tutta la vita. |
| Obiettivo secondario ed esplorativo - Negativo | ||
| FSHD TUG | Nessuna differenza è stata osservata tra il gruppi trattato con il farmaco e quello placebo. | Questa misura non subisce variazioni durante le 48 settimane dello studio. |
|
Esiti FSHD-HI riportati dai pazienti |
Nessuna differenza è stata osservata tra il gruppo trattato con il farmaco e quello placebo. | Questa misura non subisce variazioni durante le 48 settimane dello studio. |
Riflessi positivi sui futuri trial FSHD?
L'endpoint primario, ossia l'ottenimento di un cambiamento nell'espressione genica guidata da DUX4, è risultato negativo. E' questa una brutta notizia? Non necessariamente. È deludente, ma segna comunque un passo avanti della ricerca sulla FSHD. Infatti, in laboratorio, l'analisi del tessuto muscolare da biopsie con ago sembrava promettente, nel corso della fase 2 del trial (quella sui pazienti) si è rivelato più complicato. Il fatto è che DUX4 è espresso in modo imprevedibile e solo in 1 su ben 1.000 nuclei muscolari! È il proverbiale ago in un pagliaio. "Eravamo abbastanza fiduciosi che questo farmaco avrebbe avuto effetti su DUX4", ha affermato Christopher Morabito, MD, chief medical officer di Fulcrum, ma "non siamo stati in grado di vedere l'espressione genica guidata da DUX4 a causa del fatto che si manifesta in modo casuale e sparso". Il mancato raggiungimento dell'endpoint primario non significa che il farmaco non abbia ridotto l'espressione di DUX4, ma solo che il metodo utilizzato non era abbastanza robusto per dimostrarlo.
Gli endpoint secondari sono stati inclusi nello studio per raccogliere dati preliminari sul fatto che losmapimod possa mostrare qualche beneficio clinicamente significativo rispetto ai pazienti, il che è ciò che interessa alla FDA (U.S. Food and Drug Administration). Si presumeva che tali endpoint fossero risultati troppo ambiziosi per uno studio di fase 2. Ironia della sorte, sono questi endpoint secondari che hanno rivelato un cambiamento significativo!
È importante sottolineare che rallentare o arrestare la progressione, come indicano questi dati ReDUX4, è la massima priorità per i pazienti, come determinato dal nostro Rapporto Voce del Paziente. Fulcrum ha fatto riferimento al rapporto nella loro presentazione e ha affermato che questa considerazione "era in primo piano" nel loro approccio alla progettazione dello studio.
A giudicare dalla recente approvazione accelerata da parte della FDA del trattamento Aduhelm di Biogen per il morbo di Alzheimer, a nostro avviso (ossia secondo FSHD Society) Losmapimod ha ragioni altrettanto valide per ricevere un'approvazione accelerata. Aduhelm è stato approvato sulla base delle modifiche all'amiloide cerebrale (che è un biomarcatore controverso per l'Alzheimer) nonostante la mancanza di miglioramenti funzionali. Al contrario, esiste un forte consenso scientifico sul ruolo centrale di DUX4 nella FSHD e sulla capacità di losmapimod di ridurre l'espressione di DUX4 e Fulcrum è stato in grado di mostrare benefici significativi per i pazienti. E come accennato in precedenza, il vantaggio significativo è il gold standard per la FDA.
Se losmapimod dovesse ricevere un'approvazione accelerata dalla FDA in modo che il farmaco possa essere commercializzato, la FDA probabilmente richiederebbe comunque una sperimentazione clinica post-market per raccogliere dati più solidi sui benefici clinicamente significativi del farmaco. È improbabile che lo studio richieda la raccolta di biopsie muscolari, poiché i dati sui biomarcatori in uno studio di fase 3 non avrebbero peso con le agenzie di regolamentazione.
Cosa significa per le persone che vivono con la FSHD?
Ci sono ancora ostacoli da superare prima che le persone possano ottenere una prescrizione per losmapimod. Fulcrum ha bisogno di incontrare le agenzie del farmaco e determinare il miglior percorso da seguire. La FDA (e in Europa, l'EMA, agenzia europea del farmaco) devono rivedere i dati e decidere se concedere un'approvazione accelerata o richiedere ulteriori studi clinici prima di consentire la commercializzazione di losmapimod sul mercato. Il fatto che a losmapimod sia stata assegnata una designazione Fast Track è come ottenere un percorso privilegiato più veloce. Fulcrum sta valutando tutte le popolazioni, compresi i bambini e gli individui che sono stati esclusi dallo studio ReDUX4, e "lavorando con le agenzie del farmaco americane ed europee per trovare il percorso migliore al fine di portare losmapimod ai pazienti il più rapidamente possibile", ha affermato Michelle Mellion, direttore medico senior di Fulcrum. Ecco la politica di accesso esteso (tecnicamente “expanded access policy”) dell'azienda, che spiega quali tipi di pazienti sono idonei ed il processo per richiedere l'accesso esteso.
"Questi risultati forniscono un forte supporto al fatto che il trattamento con losmapimod ha un significativo beneficio clinico nelle misure rilevanti della progressione della malattia FSHD, nonostante le sfide della misurazione DUX4", ha affermato Rabi Tawil, MD, ricercatore principale di ReDUX4 e professore di neurologia presso l'Università di Rochester Medical Center . "Sono entusiasta del potenziale di losmapimod di offrire miglioramenti significativi nel preservare la funzione muscolare e la qualità della vita del paziente".
